Test de l'ajout d'un nouveau médicament anticancéreux, le dichlorure de radium-223, au traitement habituel (cabozantinib) du cancer avancé des cellules rénales qui s'est propagé aux os, l'étude RadiCaL

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologique ou cytologique documenté du cancer des cellules rénales (RCC). Tous les sous-types de RCC sont éligibles, y compris, mais sans s'y limiter, les cellules claires, papillaires, chromophobes, translocation, carcinome des canaux collecteurs, carcinome médullaire et catégories non classées. Le recrutement de patients à cellules non claires sera limité à 20 % de la taille totale de l'échantillon (~ 42 patients). Une fois cet objectif atteint, le recrutement des patients à cellules non claires sera interrompu (un avis sera envoyé 2 semaines à l'avance). La différenciation sarcomatoïde et rhabdoïde est autorisée

• La présence d'au moins 1 lésion osseuse métastatique non traitée par radiothérapie préalable est requise.

  • La présence de métastases osseuses peut être détectée par tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM), scintigraphie osseuse au Tc-99m ou tomographie par émission de positrons (TEP) (fludésoxyglucose F-18 [FDG] ou fluorure de sodium [NaF]) . Les patients atteints d'une maladie osseuse non mesurable sont autorisés. Les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure pour des métastases osseuses ou une autre radiothérapie externe >= 7 jours avant l'inscription, tant qu'ils ont encore au moins 1 lésion osseuse métastatique non traitée par radiothérapie. Les patients avec des métastases viscérales sont autorisés, tant qu'ils ont au moins une métastase osseuse non traitée
• Aucun traitement antérieur par cabozantinib
• Aucun traitement avec tout type d'inhibiteur de petites kinases moléculaires (y compris les inhibiteurs de kinases expérimentaux) dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) suivant l'enregistrement ou la réception d'un traitement anticancéreux (y compris les traitements expérimentaux, les anticorps monoclonaux, les cytokines) dans les 3 semaines suivant l'inscription
• Pas de radiothérapie externe hémicorporelle préalable
• Aucun traitement antérieur avec du dichlorure de radium-223 ou une radiothérapie systémique (comme le samarium, le strontium)
• Aucune intervention chirurgicale majeure dans les 6 semaines suivant la randomisation. Les procédures telles que la thoracentèse, la paracentèse, la biopsie percutanée, la chirurgie de Moh ou toute autre chirurgie cutanée topique, la chirurgie oculaire Lasik ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure. Les patients qui ont subi une néphrectomie peuvent être enregistrés >= 3 semaines après la chirurgie, à condition qu'il n'y ait pas de complications de cicatrisation. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Récupération à la ligne de base ou =< grade 1 CTCAE version 5.0 de la toxicité liée à tout traitement antérieur, à moins que les événements indésirables ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien

• L'utilisation d'un traitement ciblé sur les ostéoclastes, comprenant soit des bisphosphonates, soit du dénosumab, est obligatoire dans cette étude, sauf chez les patients présentant des contre-indications déterminées par l'investigateur traitant, notamment :

  • Hypocalcémie
  • Hypophosphatémie
  • Insuffisance rénale, y compris les personnes ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) < 35 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault ou une insuffisance rénale aiguë

  • Hypersensibilité à la formulation du médicament

    • État dentaire ou besoin d'intervention dentaire qui, selon l'investigateur, augmenterait le risque d'ostéonécrose de la mâchoire (ONM).
    • L'utilisation d'une thérapie ciblée sur les ostéoclastes ou la raison contre l'utilisation doit être enregistrée dans le formulaire de rapport de cas électronique (eCRF). De plus, la raison de l'arrêt du traitement ciblé sur les ostéoclastes doit être documentée de manière appropriée dans l'eCRF

• Pas enceinte et pas allaitée, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus.

  • Par conséquent, pour les femmes en âge de procréer uniquement, un test de grossesse urinaire négatif effectué = < 28 jours avant l'inscription est requis. Une femme en âge de procréer est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents)
• Statut de performance de Karnofsky>= 60%
• Aucune métastase cérébrale ou maladie épidurale crânienne à moins d'être traitée de manière adéquate par radiothérapie, radiochirurgie ou chirurgie et stable pendant au moins 4 semaines avant l'enregistrement, documentée par IRM ou imagerie CT ou jugée stable par l'investigateur clinique. Les métastases cérébrales traitées sont définies comme n'ayant aucun besoin continu de stéroïdes et aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement pendant au moins 4 semaines avant l'enregistrement, documenté par IRM ou imagerie CT ou jugé stable par l'investigateur clinique
• Aucune compression médullaire imminente ou établie sur la base des symptômes cliniques et/ou de l'imagerie. Chez les patients présentant une compression médullaire imminente ou établie non traitée, le traitement selon les normes de soins cliniquement indiquées doit être terminé au moins 2 semaines avant l'enregistrement.
• Aucune fracture pathologique imminente ou imminente d'après les symptômes cliniques et/ou l'imagerie. Chez les patients présentant une fracture pathologique imminente ou imminente non traitée, le traitement avec la norme de soins cliniquement indiquée doit être terminé au moins 2 semaines avant l'enregistrement

• Aucune maladie intercurrente ou récente importante, incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires : insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque grave ; hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal ; accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire), infarctus du myocarde ou autre événement ischémique, dans les 6 mois précédant la randomisation ; événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans le mois précédant la randomisation
  • Troubles gastro-intestinaux : Troubles associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules : maladie intestinale inflammatoire active, diverticulite active, cholécystite active, cholangite symptomatique active ou appendicite active, pancréatite aiguë active ou obstruction aiguë active des voies pancréatiques ou biliaires, ou gastrique active. obstruction de la sortie ; fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 3 mois précédant la randomisation. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la randomisation
  • Aucune hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 3 mois précédant la randomisation
  • Aucune lésion envahissant les principaux vaisseaux sanguins pulmonaires

  • Aucun autre trouble cliniquement significatif :

    • Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace (sans médicaments interdits par ce protocole [par ex. interactions médicamenteuses]) avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
    • Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif (sans médicaments interdits par ce protocole [par ex. interactions médicamenteuses]), si indiqué
    • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable (sans médicaments interdits par ce protocole [ex. interactions médicamenteuses])
    • Pas de plaie ou d'ulcère grave non cicatrisant
    • Pas de syndrome de malabsorption
    • Pas d'hypothyroïdie non compensée/symptomatique
    • Pas d'insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C)
    • Aucune exigence pour l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale
    • Aucun antécédent de transplantation d'organe solide
• Pas de traitement concomitant chronique avec des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4. La liste de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Les patients peuvent ne pas avoir reçu d'inducteur puissant du CYP3A4 dans les 12 jours précédant l'enregistrement ni d'inhibiteur puissant du CYP3A4 dans les 7 jours précédant l'enregistrement

• Aucune anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (par exemple, la warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (par exemple, le dabigatran), un inhibiteur direct du facteur Xa, le betrixaban ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, le clopidogrel). Les anticoagulants autorisés comprennent :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardio-protection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur.
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mm^3
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Hémoglobine >= 9 g/dl (transfusions autorisées)
• Calculé (calc.) clairance de la créatinine >= 30 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), pour les patients atteints de la maladie de Gilbert = < 3,0 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 3,0 x LSN
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC) =< 2 mg/mg OU protéines urinaires 24 h < 2 g