Prueba de la adición de un nuevo fármaco contra el cáncer, el dicloruro de radio-223, al tratamiento habitual (cabozantinib) para el cáncer de células renales avanzado que se ha propagado a los huesos, el estudio RadiCaL

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico o citológico documentado de cáncer de células renales (RCC). Todos los subtipos de RCC son elegibles, incluidos, entre otros, células claras, papilar, cromófobo, translocación, carcinoma del conducto colector, carcinoma medular y categorías no clasificadas. La inscripción de pacientes con células no claras se limitará al 20 % del tamaño total de la muestra (~ 42 pacientes). Una vez que se alcance este objetivo, se suspenderá la acumulación de pacientes con células no claras (se enviará un aviso con 2 semanas de anticipación). Se permite la diferenciación sarcomatoide y rabdoide.

• Se requiere la presencia de al menos 1 lesión ósea metastásica no tratada con radiación previa.

  • La presencia de metástasis óseas puede detectarse mediante tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN), gammagrafía ósea con Tc-99m o tomografía por emisión de positrones (PET) (fludesoxiglucosa F-18 [FDG] o fluoruro de sodio [NaF]) . Se permiten pacientes con enfermedad ósea no medible. Los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa para metástasis óseas u otra radiación externa >= 7 días antes del registro, siempre que todavía tengan al menos 1 lesión ósea metastásica no tratada con radiación. Se permiten pacientes con metástasis viscerales, siempre que tengan al menos una metástasis ósea no tratada.
• Sin tratamiento previo con cabozantinib
• Sin tratamiento con ningún tipo de inhibidor de la cinasa molecular pequeño (incluidos los inhibidores de la cinasa en investigación) dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) desde el registro o la recepción de cualquier terapia contra el cáncer (incluida la terapia en investigación, los anticuerpos monoclonales, la terapia con citocinas) dentro de las 3 semanas posteriores al registro
• Sin radioterapia externa previa del hemicuerpo
• Sin tratamiento previo con dicloruro de radio-223 o radioterapia sistémica (como samario, estroncio)
• Sin cirugía mayor dentro de las 6 semanas de la aleatorización. Los procedimientos como la toracocentesis, la paracentesis, la biopsia percutánea, la cirugía de Moh u otra cirugía tópica de la piel y la cirugía ocular Lasik no se consideran cirugía mayor. Los pacientes que han tenido una nefrectomía pueden registrarse >= 3 semanas después de la cirugía, siempre que no haya complicaciones en la cicatrización de la herida. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• Recuperación al valor inicial o =< grado 1 CTCAE versión 5.0 de la toxicidad relacionada con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos no sean clínicamente significativos y/o se mantengan estables con la terapia de apoyo

• El uso de la terapia dirigida a los osteoclastos, incluidos los bisfosfonatos o el denosumab, es obligatorio en este estudio, excepto en pacientes con contraindicaciones determinadas por el investigador tratante, que incluyen:

  • Hipocalcemia
  • Hipofosfatemia
  • Insuficiencia renal, incluidos aquellos con una tasa de filtración glomerular (TFG) < 35 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault o insuficiencia renal aguda

  • Hipersensibilidad a la formulación del fármaco

    • Condición dental o necesidad de intervención dental que, según el investigador, aumentaría el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula (ONM).
    • El uso de la terapia dirigida con osteoclastos o la razón en contra del uso debe registrarse en el formulario de informe de caso electrónico (eCRF). Además, el motivo de la interrupción de la terapia dirigida a los osteoclastos debe documentarse adecuadamente en el eCRF.

• No está embarazada ni amamantando, porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido se desconocen.

  • Por lo tanto, solo para mujeres en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo en orina negativa realizada = < 28 días antes del registro. Una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)
• Estado funcional de Karnofsky >= 60 %
• Sin metástasis cerebrales o enfermedad epidural craneal a menos que se haya tratado adecuadamente con radioterapia, radiocirugía o cirugía y esté estable durante al menos 4 semanas antes del registro según lo documentado por resonancia magnética o tomografía computarizada o considerado estable por el investigador clínico. Las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no requieren esteroides en curso y no hay evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento durante al menos 4 semanas antes del registro según lo documentado por resonancia magnética o tomografía computarizada o considerado estable por el investigador clínico.
• Sin compresión de la médula espinal inminente o establecida según los síntomas clínicos y/o las imágenes. En pacientes con compresión de la médula espinal inminente o establecida no tratada, el tratamiento con el estándar de atención clínicamente indicado debe completarse al menos 2 semanas antes del registro.
• Ninguna fractura patológica inminente o inminente según los síntomas clínicos y/o las imágenes. En pacientes con fractura patológica inminente o inminente no tratada, el tratamiento con el estándar de atención clínicamente indicado debe completarse al menos 2 semanas antes del registro.

• Ninguna enfermedad intercurrente o reciente significativa, no controlada, incluidas, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca grave; hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo; accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio), infarto de miocardio u otro evento isquémico, dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización; evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro del mes anterior a la aleatorización
  • Trastornos gastrointestinales: Trastornos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas: enfermedad inflamatoria intestinal activa, diverticulitis activa, colecistitis activa, colangitis sintomática activa o apendicitis activa, pancreatitis aguda activa u obstrucción aguda activa del conducto pancreático o biliar, o gástrica activa. obstrucción de salida; fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 3 meses anteriores a la aleatorización. Nota: la curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la aleatorización
  • Sin hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis, u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización
  • Sin lesiones que invadan los principales vasos sanguíneos pulmonares

  • Ningún otro trastorno clínicamente significativo:

    • Pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz (sin medicamentos prohibidos por este protocolo [p. interacciones farmacológicas]) con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
    • Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión (sin medicamentos prohibidos por este protocolo [p. interacciones fármaco-fármaco]), si está indicado
    • Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable (sin medicamentos prohibidos por este protocolo [p. interacciones farmacológicas])
    • Ninguna herida o úlcera grave que no cicatriza
    • Sin síndrome de malabsorción
    • Sin hipotiroidismo no compensado/sintomático
    • Sin insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C)
    • Sin requisitos para hemodiálisis o diálisis peritoneal
    • Sin antecedentes de trasplante de órgano sólido
• Sin tratamiento concomitante crónico con inductores o inhibidores potentes de CYP3A4. Debido a que la lista de estos agentes cambia constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Es posible que los pacientes no hayan recibido un inductor potente de CYP3A4 en los 12 días anteriores al registro ni un inhibidor potente de CYP3A4 en los 7 días anteriores al registro

• Sin anticoagulación concomitante con cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos incluyen:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dl (transfusiones permitidas)
• Calculado (calc.) aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN), para pacientes con enfermedad de Gilbert =< 3,0 x ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 3,0 x LSN
• Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) = < 2 mg/mg O proteína en orina de 24 horas < 2 g