Het testen van de toevoeging van een nieuw antikankergeneesmiddel, radium-223 dichloride, aan de gebruikelijke behandeling (Cabozantinib) voor gevorderde niercelkanker die zich tot op het bot heeft verspreid, de RadiCaL-studie

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde histologische of cytologische diagnose van niercelkanker (RCC). Alle subtypes van RCC komen in aanmerking, inclusief maar niet beperkt tot heldere cellen, papillair, chromofoob, translocatie, verzamelkanaalcarcinoom, medullair carcinoom en niet-geclassificeerde categorieën. Inschrijving van niet-clear cell patiënten zal worden beperkt tot 20% van de totale steekproefomvang (~ 42 patiënten). Zodra dit doel is bereikt, wordt de opbouw van niet-clear cell-patiënten stopgezet (er wordt 2 weken van tevoren een bericht verzonden). Sarcomatoïde en rhabdoïde differentiatie zijn toegestaan

• Aanwezigheid van ten minste 1 metastatische botlaesie die niet is behandeld met eerdere bestraling is vereist.

  • De aanwezigheid van botmetastasen kan worden gedetecteerd door computertomografie (CT), magnetische resonantie beeldvorming (MRI), Tc-99m botscan of positronemissietomografie (PET) (fludeoxyglucose F-18 [FDG] of natriumfluoride [NaF]) beeldvorming . Patiënten met niet-meetbare botziekte zijn toegestaan. Patiënten mogen eerder bestraald zijn voor botmetastasen of andere uitwendige bestraling >= 7 dagen voor aanmelding, mits er nog minimaal 1 niet bestraald gemetastaseerd botlaesie is. Patiënten met viscerale metastasen zijn toegestaan, mits ze minimaal één onbehandelde botmetastasen hebben
• Geen voorafgaande behandeling met cabozantinib
• Geen behandeling met enig type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmers) binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) na registratie of ontvangst van enige antikankertherapie (inclusief onderzoekstherapie, monoklonale antilichamen, cytokinetherapie) binnen 3 weken na aanmelding
• Geen eerdere hemibody externe radiotherapie
• Geen eerdere therapie met radium-223 dichloride of systemische radiotherapie (zoals samarium, strontium)
• Geen grote operatie binnen 6 weken na randomisatie. Procedures zoals thoracentese, paracentese, percutane biopsie, Moh's of andere lokale huidchirurgie, Lasik-oogchirurgie worden niet als een grote operatie beschouwd. Patiënten die een nefrectomie hebben ondergaan kunnen >= 3 weken na de operatie worden aangemeld, mits er geen wondgenezingscomplicaties zijn. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking
• Herstel tot baseline of =< graad 1 CTCAE versie 5.0 van toxiciteit gerelateerd aan een eerdere behandeling, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie

• Het gebruik van op osteoclast gerichte therapie, waaronder bisfosfonaten of denosumab, is verplicht in deze studie, behalve bij patiënten met contra-indicaties zoals bepaald door de behandelend onderzoeker, waaronder:

  • Hypocalciëmie
  • Hypofosfatemie
  • Nierinsufficiëntie, inclusief die met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 35 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking of acute nierinsufficiëntie

  • Overgevoeligheid voor de formulering van geneesmiddelen

    • Gebitsaandoening of behoefte aan tandheelkundige ingreep die volgens de onderzoeker het risico op osteonecrose van de kaak (ONJ) ​​zou verhogen.
    • Gebruik van op osteoclast gerichte therapie of reden tegen gebruik moet worden geregistreerd in het elektronische casusrapportageformulier (eCRF). Bovendien moet de reden voor stopzetting van osteoclastgerichte therapie op de juiste manier worden gedocumenteerd in de eCRF

• Niet zwanger en niet borstvoeding gevend, omdat bij deze studie een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn.

  • Daarom is alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd een negatieve urinezwangerschapstest vereist die = < 28 dagen voorafgaand aan de registratie is uitgevoerd. Een vrouw die zwanger kan worden is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden)
• Prestatiestatus Karnofsky >= 60%
• Geen hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie, radiochirurgie of chirurgie en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan registratie zoals gedocumenteerd door MRI- of CT-beeldvorming of stabiel geacht door klinisch onderzoeker. Behandelde hersenmetastasen worden gedefinieerd als het hebben van geen voortdurende behoefte aan steroïden en geen bewijs van progressie of bloeding na behandeling gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan registratie zoals gedocumenteerd door MRI- of CT-beeldvorming of stabiel geacht door klinisch onderzoeker
• Geen dreigende of vastgestelde compressie van het ruggenmerg op basis van klinische symptomen en/of beeldvorming. Bij patiënten met onbehandelde dreigende of bestaande compressie van het ruggenmerg, moet de behandeling met standaardzorg zoals klinisch geïndiceerd, ten minste 2 weken vóór registratie worden voltooid
• Geen dreigende of dreigende pathologische fractuur op basis van klinische symptomen en/of beeldvorming. Bij patiënten met een onbehandelde dreigende of dreigende pathologische fractuur moet de behandeling volgens de standaardbehandeling zoals klinisch geïndiceerd, ten minste 2 weken vóór registratie zijn voltooid

• Geen significante, ongecontroleerde bijkomende of recente ziekte, inclusief maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen: Symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen; ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling; beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval), myocardinfarct of andere ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden vóór randomisatie; trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 1 maand vóór randomisatie
  • Maagdarmstelselaandoeningen: Aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: actieve inflammatoire darmziekte, actieve diverticulitis, actieve cholecystitis, actieve symptomatische cholangitis of actieve appendicitis, actieve acute pancreatitis of actieve acute obstructie van de alvleesklier of galwegen, of actieve maag uitlaatobstructie; abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 3 maanden vóór randomisatie. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór randomisatie
  • Geen klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing, of andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (bijv. longbloeding) binnen 3 maanden vóór randomisatie
  • Geen laesies die grote longbloedvaten binnendringen

  • Geen andere klinisch significante aandoeningen:

    • Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen (zonder medicijnen die volgens dit protocol verboden zijn [bijv. geneesmiddel-geneesmiddelinteracties]) met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie
    • Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie (zonder medicijnen die door dit protocol verboden zijn [bijv. geneesmiddelinteracties]), indien geïndiceerd
    • Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben (zonder medicijnen die verboden zijn door dit protocol [bijv. geneesmiddel-geneesmiddelinteracties])
    • Geen ernstige niet-genezende wond of zweer
    • Geen malabsorptiesyndroom
    • Geen ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie
    • Geen matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
    • Geen vereisten voor hemodialyse of peritoneale dialyse
    • Geen voorgeschiedenis van solide orgaantransplantatie
• Geen chronische gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A4-inductoren of -remmers. Omdat de lijst van deze middelen voortdurend verandert, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Patiënten hebben mogelijk geen sterke CYP3A4-inductor gekregen binnen 12 dagen voorafgaand aan registratie, noch een sterke CYP3A4-remmer binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie

• Geen gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane anticoagulantia zijn onder meer:

  • Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Hemoglobine >= 9 g/dl (transfusies toegestaan)
• Berekend (berekend) creatinineklaring >= 30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), voor patiënten met de ziekte van Gilbert =< 3,0 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 3,0 x ULN
• Urine-eiwit tot creatinine (UPC)-ratio =< 2 mg/mg OF 24-uurs urine-eiwit < 2 g