Testando a adição de uma nova droga anticancerígena, dicloreto de rádio-223, ao tratamento usual (cabozantinib) para câncer avançado de células renais que se espalhou para o osso, o estudo RadiCaL

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histológico ou citológico documentado de câncer de células renais (CCR). Todos os subtipos de CCR são elegíveis, incluindo, entre outros, células claras, papilar, cromófobo, translocação, carcinoma do ducto coletor, carcinoma medular e categorias não classificadas. A inscrição de pacientes com células não claras será limitada a 20% do tamanho total da amostra (~ 42 pacientes). Assim que essa meta for atingida, o acúmulo de pacientes com células não claras será interrompido (será enviado um aviso com 2 semanas de antecedência). Diferenciação sarcomatoide e rabdoide é permitida

• É necessária a presença de pelo menos 1 lesão óssea metastática não tratada com radiação prévia.

  • A presença de metástases ósseas pode ser detectada por tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI), cintilografia óssea Tc-99m ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) (fluooxiglicose F-18 [FDG] ou fluoreto de sódio [NaF]) . Pacientes com doença óssea não mensurável são permitidos. Os pacientes podem ter recebido radioterapia prévia para metástases ósseas ou outra radiação externa >= 7 dias antes do registro, desde que ainda tenham pelo menos 1 lesão óssea metastática não tratada com radiação. Pacientes com metástases viscerais são permitidos, desde que tenham pelo menos uma metástase óssea não tratada
• Sem tratamento prévio com cabozantinib
• Nenhum tratamento com qualquer tipo de inibidor de quinase molecular pequeno (incluindo inibidores de quinase em investigação) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) do registro ou recebimento de qualquer terapia anticâncer (incluindo terapia experimental, anticorpos monoclonais, terapia com citocinas) dentro de 3 semanas após o registro
• Sem radioterapia externa prévia do hemicorpo
• Nenhuma terapia anterior com dicloreto de rádio-223 ou radioterapia sistêmica (como samário, estrôncio)
• Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 6 semanas após a randomização. Procedimentos como toracocentese, paracentese, biópsia percutânea, Moh's ou outra cirurgia tópica da pele, cirurgia ocular Lasik não são considerados cirurgia de grande porte. Os pacientes que fizeram nefrectomia podem ser registrados >= 3 semanas após a cirurgia, desde que não haja complicações na cicatrização da ferida. Indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• Recuperação da linha de base ou =< grau 1 CTCAE versão 5.0 da toxicidade relacionada a qualquer tratamento anterior, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte

• O uso de terapia direcionada a osteoclastos, incluindo bisfosfonatos ou denosumabe, é obrigatório neste estudo, exceto em pacientes com contraindicações determinadas pelo investigador do tratamento, incluindo:

  • Hipocalcemia
  • Hipofosfatemia
  • Insuficiência renal, incluindo aqueles com taxa de filtração glomerular (TFG) < 35 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou insuficiência renal aguda

  • Hipersensibilidade à formulação de drogas

    • Condição dentária ou necessidade de intervenção odontológica que, de acordo com o investigador, aumentaria o risco de osteonecrose da mandíbula (ONM).
    • O uso de terapia direcionada a osteoclastos ou razão contra o uso deve ser registrado no formulário eletrônico de relato de caso (eCRF). Além disso, o motivo da descontinuação da terapia direcionada aos osteoclastos precisa ser devidamente documentado no eCRF

• Não grávida e não amamentando, porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos.

  • Portanto, apenas para mulheres com potencial para engravidar, é necessário um teste de gravidez de urina negativo feito = < 28 dias antes do registro. Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores)
• Status de desempenho de Karnofsky >= 60%
• Nenhuma metástase cerebral ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratada com radioterapia, radiocirurgia ou cirurgia e estável por pelo menos 4 semanas antes do registro, conforme documentado por ressonância magnética ou tomografia computadorizada ou considerada estável pelo investigador clínico. As metástases cerebrais tratadas são definidas como não tendo necessidade contínua de esteróides e nenhuma evidência de progressão ou hemorragia após o tratamento por pelo menos 4 semanas antes do registro, conforme documentado por ressonância magnética ou tomografia computadorizada ou considerado estável pelo investigador clínico
• Nenhuma compressão da medula espinhal iminente ou estabelecida com base em sintomas clínicos e/ou exames de imagem. Em pacientes com compressão da medula espinhal iminente ou estabelecida não tratada, o tratamento com tratamento padrão, conforme clinicamente indicado, deve ser concluído pelo menos 2 semanas antes do registro
• Nenhuma fratura patológica iminente ou iminente com base em sintomas clínicos e/ou exames de imagem. Em pacientes com fratura patológica iminente ou iminente não tratada, o tratamento com tratamento padrão, conforme clinicamente indicado, deve ser concluído pelo menos 2 semanas antes do registro

• Nenhuma doença significativa, intercorrente descontrolada ou recente, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares: insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca grave; hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal; acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico, dentro de 6 meses antes da randomização; evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 1 mês antes da randomização
  • Distúrbios gastrointestinais: Distúrbios associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula: doença inflamatória intestinal ativa, diverticulite ativa, colecistite ativa, colangite sintomática ativa ou apendicite ativa, pancreatite aguda ativa ou obstrução aguda ativa do pâncreas ou ducto biliar, ou gástrico ativo obstrução de saída; fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 3 meses antes da randomização. Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da randomização
  • Sem hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise, ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 3 meses antes da randomização
  • Sem lesões invadindo grandes vasos sanguíneos pulmonares

  • Nenhum outro distúrbio clinicamente significativo:

    • Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz (sem medicamentos proibidos por este protocolo [p. interações medicamentosas]) com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este ensaio
    • Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva (sem medicamentos proibidos por este protocolo [por exemplo, interações medicamentosas]), se indicado
    • Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável (sem medicamentos proibidos por este protocolo [p. interações medicamentosas])
    • Nenhuma ferida ou úlcera grave que não cicatriza
    • Sem síndrome de má absorção
    • Sem hipotireoidismo descompensado/sintomático
    • Sem insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
    • Não há requisitos para hemodiálise ou diálise peritoneal
    • Sem história de transplante de órgãos sólidos
• Nenhum tratamento crônico concomitante com fortes indutores ou inibidores do CYP3A4. Como a lista desses agentes está em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Os pacientes podem não ter recebido um forte indutor do CYP3A4 nos 12 dias anteriores ao registro nem um forte inibidor do CYP3A4 nos 7 dias anteriores ao registro

• Sem anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos incluem:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dl (transfusões permitidas)
• Calculado (cálc.) depuração de creatinina >= 30 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN), para pacientes com doença de Gilberts =< 3,0 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 3,0 x LSN
• Proporção de proteína na urina para creatinina (UPC) = < 2 mg/mg OU proteína na urina de 24 horas < 2 g