Тестирование добавления нового противоракового препарата, дихлорида радия-223, к обычному лечению (кабозантиниб) распространенного почечно-клеточного рака, который распространился на кости, исследование RadiCaL

Критерии включения:

• Документально подтвержденный гистологический или цитологический диагноз почечно-клеточного рака (ПКР). Подходят все подтипы ПКР, включая, помимо прочего, светлоклеточную, папиллярную, хромофобную, транслокационную, карциному собирательных протоков, медуллярную карциному и неклассифицированные категории. Включение пациентов с несветлыми клетками будет ограничено 20% от общего размера выборки (~ 42 пациента). Как только эта цель будет достигнута, набор пациентов с несветлыми клетками будет прекращен (уведомление будет разослано за 2 недели). Допускается саркоматоидная и рабдоидная дифференциация

• Требуется наличие по крайней мере 1 метастатического поражения кости, не пролеченного предшествующим облучением.

  • Наличие костных метастазов можно обнаружить с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), сканирования костей Tc-99m или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) (флюдеоксиглюкоза F-18 [FDG] или фторид натрия [NaF]). . Допускаются пациенты с не поддающимся измерению заболеванием костей. Пациенты могли пройти предшествующую лучевую терапию по поводу метастазов в кости или другое внешнее облучение >= 7 дней до регистрации, если у них все еще есть по крайней мере 1 метастатическое поражение костей, не подвергавшееся лечению лучевой терапией. Допускаются пациенты с висцеральными метастазами, если у них есть хотя бы одно нелеченное костное метастазирование.
• Отсутствие предшествующего лечения кабозантинибом
• Отсутствие лечения любым типом низкомолекулярного ингибитора киназы (включая исследуемые ингибиторы киназы) в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после регистрации или получения какой-либо противоопухолевой терапии (включая исследуемую терапию, моноклональные антитела, цитокиновую терапию) в течение 3 недель после регистрации
• Отсутствие предшествующей внешней лучевой терапии полутела
• Отсутствие предшествующей терапии дихлоридом радия-223 или системной лучевой терапии (например, самария, стронция)
• Никаких серьезных хирургических вмешательств в течение 6 недель после рандомизации. Такие процедуры, как торакоцентез, парацентез, чрескожная биопсия, хирургия Мооса или другая местная хирургия кожи, хирургия глаза Lasik, не считаются серьезной операцией. Пациенты, перенесшие нефрэктомию, могут быть поставлены на учет >= 3 нед после операции при отсутствии ранозаживляющих осложнений. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Восстановление до исходного уровня или =< степени 1 CTCAE версии 5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.

• Использование таргетной терапии остеокластами, включая бисфосфонаты или деносумаб, является обязательным в этом исследовании, за исключением пациентов с противопоказаниями, определенными лечащим исследователем, включая:

  • Гипокальциемия
  • гипофосфатемия
  • Почечная недостаточность, включая те, у которых скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 35 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта или острая почечная недостаточность

  • Повышенная чувствительность к лекарственной форме

    • Состояние зубов или потребность в стоматологическом вмешательстве, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск остеонекроза челюсти (ОНЧ).
    • Использование таргетной терапии остеокластами или причина против использования должны быть зарегистрированы в электронной форме истории болезни (eCRF). Кроме того, причина прекращения таргетной терапии остеокластами должна быть соответствующим образом задокументирована в eCRF.

• Не беременным и не кормящим грудью, поскольку в этом исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно.

  • Таким образом, только для женщин детородного возраста требуется отрицательный тест мочи на беременность, сделанный =< 28 дней до регистрации. Женщина детородного возраста – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)
• Статус производительности Карновски >= 60%
• Нет метастазов в головной мозг или эпидурального заболевания черепа, если только не проводится адекватное лечение лучевой терапией, радиохирургией или хирургическим вмешательством, и состояние стабильно в течение не менее 4 недель до регистрации, что подтверждено МРТ или КТ или признано стабильным клиническим исследователем. Пролеченные метастазы в головной мозг определяются как отсутствие постоянной потребности в стероидах и отсутствие признаков прогрессирования или кровоизлияния после лечения в течение как минимум 4 недель до регистрации, что подтверждается МРТ или КТ или считается стабильным клиническим исследователем.
• Отсутствие неизбежной или установленной компрессии спинного мозга на основании клинических симптомов и/или изображений. У пациентов с нелеченой неизбежной или развившейся компрессией спинного мозга стандартное лечение в соответствии с клиническими показаниями должно быть завершено не менее чем за 2 недели до регистрации.
• Отсутствие неизбежного или угрожающего патологического перелома на основании клинических симптомов и/или визуализации. У пациентов с нелеченым неминуемым или угрожающим патологическим переломом стандартное лечение в соответствии с клиническими показаниями должно быть завершено не менее чем за 2 недели до регистрации.

• Отсутствие серьезного, неконтролируемого интеркуррентного или недавнего заболевания, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства: симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, тяжелая сердечная аритмия; неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение; инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку), инфаркт миокарда или другое ишемическое событие в течение 6 месяцев до рандомизации; тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 1 месяца до рандомизации
  • Желудочно-кишечные расстройства: Заболевания, связанные с высоким риском перфорации или образования свищей: активное воспалительное заболевание кишечника, активный дивертикулит, активный холецистит, активный симптоматический холангит или активный аппендицит, активный острый панкреатит или активная острая обструкция панкреатического или желчного протоков, или активная желудочная закупорка выходного отверстия; брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 3 месяцев до рандомизации. Примечание. Перед рандомизацией необходимо подтвердить полное заживление внутрибрюшного абсцесса.
  • Отсутствие клинически значимой гематурии, кровавой рвоты или кровохарканья или других значительных кровотечений в анамнезе (например, легочного кровотечения) в течение 3 месяцев до рандомизации
  • Нет поражений, проникающих в крупные легочные кровеносные сосуды

  • Отсутствие других клинически значимых нарушений:

    • Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию (без лекарств, запрещенных настоящим протоколом [например, межлекарственные взаимодействия]) с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев имеют право на участие в этом испытании.
    • У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии (при отсутствии лекарств, запрещенных данным протоколом [например, лекарственные взаимодействия]), если указано
    • Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС (при отсутствии лекарств, запрещенных данным протоколом [например, лекарственные взаимодействия])
    • Отсутствие серьезных незаживающих ран или язв
    • Отсутствие синдрома мальабсорбции
    • Отсутствие некомпенсированного/симптоматического гипотиреоза
    • Отсутствие умеренной или тяжелой печеночной недостаточности (классы B или C по шкале Чайлд-Пью)
    • Нет требований к гемодиализу или перитонеальному диализу
    • Отсутствие в анамнезе трансплантации твердых органов
• Отсутствие длительного сопутствующего лечения сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4. Поскольку список этих агентов постоянно меняется, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. Пациенты могут не получать сильный индуктор CYP3A4 в течение 12 дней до регистрации или сильный ингибитор CYP3A4 в течение 7 дней до регистрации.

• Отсутствие сопутствующей антикоагулянтной терапии с кумариновыми агентами (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). К разрешенным антикоагулянтам относятся:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагуляции или опухоль.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Гемоглобин >= 9 г/дл (переливания разрешены)
• Расчетный (расчетный) клиренс креатинина >= 30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), для пациентов с болезнью Жильбера = < 3,0 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3,0 x ВГН
• Отношение белка мочи к креатинину (СКП) = < 2 мг/мг ИЛИ содержание белка в моче за 24 часа < 2 г