Testare l'aggiunta di un nuovo farmaco antitumorale, il radio-223 dicloruro, al trattamento abituale (cabozantinib) per il carcinoma renale avanzato che si è diffuso all'osso, lo studio RadiCaL

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologica o citologica documentata di carcinoma renale (RCC). Sono ammissibili tutti i sottotipi di RCC, inclusi ma non limitati a cellule chiare, papillare, cromofobo, traslocazione, carcinoma del dotto collettore, carcinoma midollare e categorie non classificate. L'arruolamento di pazienti con cellule non chiare sarà limitato al 20% della dimensione totale del campione (~ 42 pazienti). Una volta raggiunto questo obiettivo, l'accumulo di pazienti con cellule non chiare verrà interrotto (verrà inviato un avviso con 2 settimane di anticipo). È consentita la differenziazione sarcomatoide e rabdoide

• È richiesta la presenza di almeno 1 lesione ossea metastatica non trattata con radiazioni precedenti.

  • La presenza di metastasi ossee può essere rilevata mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI), scintigrafia ossea Tc-99m o tomografia a emissione di positroni (PET) (fluoruro di fluorodesossiglucosio F-18 [FDG] o fluoruro di sodio [NaF]) . Sono ammessi pazienti con malattia solo ossea non misurabile. I pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia per metastasi ossee o altre radiazioni esterne >= 7 giorni prima della registrazione, purché abbiano ancora almeno 1 lesione ossea metastatica non trattata con radiazioni. Sono ammessi pazienti con metastasi viscerali, purché presentino almeno una metastasi ossea non trattata
• Nessun precedente trattamento con cabozantinib
• Nessun trattamento con alcun tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (compresi gli inibitori della chinasi sperimentale) entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) dalla registrazione o dal ricevimento di qualsiasi terapia antitumorale (inclusa terapia sperimentale, anticorpi monoclonali, terapia con citochine) entro 3 settimane dalla registrazione
• Nessuna precedente radioterapia esterna con emicorpo
• Nessuna precedente terapia con radio-223 dicloruro o radioterapia sistemica (come samario, stronzio)
• Nessun intervento chirurgico importante entro 6 settimane dalla randomizzazione. Procedure come la toracentesi, la paracentesi, la biopsia percutanea, la chirurgia di Moh o altra chirurgia topica della pelle, la chirurgia oculare Lasik non sono considerate interventi di chirurgia maggiore. I pazienti sottoposti a nefrectomia possono essere registrati >= 3 settimane dopo l'intervento chirurgico, a condizione che non vi siano complicanze nella guarigione della ferita. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Recupero al basale o =< grado 1 CTCAE versione 5.0 dalla tossicità correlata a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto

• L'uso della terapia mirata agli osteoclasti, compresi i bifosfonati o il denosumab, è obbligatorio in questo studio, tranne nei pazienti con controindicazioni determinate dallo sperimentatore del trattamento, tra cui:

  • Ipocalcemia
  • Ipofosfatemia
  • Compromissione renale compresi quelli con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 35 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o compromissione renale acuta

  • Ipersensibilità alla formulazione del farmaco

    • Condizione dentale o necessità di intervento dentale che, secondo lo sperimentatore, aumenterebbe il rischio di osteonecrosi della mascella (ONJ).
    • L'uso di una terapia mirata con osteoclasti o la motivazione contro l'uso devono essere registrati nel modulo elettronico di segnalazione del caso (eCRF). Inoltre, il motivo dell'interruzione della terapia mirata agli osteoclasti deve essere adeguatamente documentato nella eCRF

• Non incinta e non allatta, perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti.

  • Pertanto, solo per le donne in età fertile, è richiesto un test di gravidanza sulle urine negativo eseguito =<28 giorni prima della registrazione. Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)
• Karnofsky performance status >= 60%
• - Nessuna metastasi cerebrale o malattia epidurale craniale a meno che non sia adeguatamente trattata con radioterapia, radiochirurgia o intervento chirurgico e stabile per almeno 4 settimane prima della registrazione come documentato da risonanza magnetica o TC o ritenuto stabile dall'investigatore clinico. Le metastasi cerebrali trattate sono definite come senza necessità continua di steroidi e senza evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento per almeno 4 settimane prima della registrazione, come documentato da risonanza magnetica o TC o ritenute stabili dallo sperimentatore clinico
• Nessuna compressione del midollo spinale imminente o stabilita sulla base di sintomi clinici e/o imaging. Nei pazienti con compressione del midollo spinale imminente o stabilita non trattata, il trattamento con standard di cura come clinicamente indicato deve essere completato almeno 2 settimane prima della registrazione
• Nessuna frattura patologica imminente o imminente basata su sintomi clinici e/o imaging. Nei pazienti con frattura patologica imminente o imminente non trattata, il trattamento con standard di cura come clinicamente indicato deve essere completato almeno 2 settimane prima della registrazione

• Nessuna malattia significativa, incontrollata intercorrente o recente, incluse ma non limitate alle seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, grave aritmia cardiaca; ipertensione incontrollata definita come pressione sanguigna sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale; ictus (incluso attacco ischemico transitorio), infarto miocardico o altro evento ischemico, entro 6 mesi prima della randomizzazione; evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 1 mese prima della randomizzazione
  • Patologie gastrointestinali: disturbi associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole: malattia infiammatoria intestinale attiva, diverticolite attiva, colecistite attiva, colangite sintomatica attiva o appendicite attiva, pancreatite acuta attiva o ostruzione acuta attiva del dotto pancreatico o biliare, o ostruzione dell'uscita; fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale nei 3 mesi precedenti la randomizzazione. Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della randomizzazione
  • Nessuna ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi, o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 3 mesi prima della randomizzazione
  • Nessuna lesione che invade i principali vasi sanguigni polmonari

  • Nessun altro disturbo clinicamente significativo:

    • Pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace (senza farmaci proibiti da questo protocollo [ad es. interazioni farmaco-farmaco]) con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono ammissibili per questo studio
    • Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva (senza farmaci proibiti da questo protocollo [ad es. interazioni farmacologiche]), se indicato
    • I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile (senza farmaci proibiti da questo protocollo [ad es. interazioni farmaco-farmaco])
    • Nessuna ferita o ulcera seria che non guarisce
    • Nessuna sindrome da malassorbimento
    • Nessun ipotiroidismo non compensato/sintomatico
    • Nessuna compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)
    • Nessun requisito per emodialisi o dialisi peritoneale
    • Nessuna storia di trapianto di organi solidi
• Nessun trattamento concomitante cronico con forti induttori o inibitori del CYP3A4. Poiché l'elenco di questi agenti è in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. I pazienti potrebbero non aver ricevuto un forte induttore del CYP3A4 entro 12 giorni prima della registrazione né un forte inibitore del CYP3A4 entro 7 giorni prima della registrazione

• Nessuna terapia anticoagulante concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti includono:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Emoglobina >= 9 g/dl (trasfusioni consentite)
• Calcolato (calcolato) clearance della creatinina >= 30 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN), per i pazienti con malattia di Gilbert = < 3,0 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 3,0 x ULN
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) =< 2 mg/mg OPPURE proteine ​​urinarie delle 24 ore < 2 g