Test de la combinaison de XL184 (Cabozantinib), Nivolumab et Ipilimumab pour les tumeurs neuroendocrines mal différenciées

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des néoplasmes neuroendocriniens métastatiques et histologiquement confirmés peu différenciés selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2018, à l'exception du cancer du poumon à petites cellules et du carcinome à cellules de Merkel. Toutes les variantes de carcinome neuroendocrinien peu différencié (à petites cellules, à grandes cellules et mixtes) sont éligibles
• Échec d'une seule ligne de traitement anticancéreux systémique antérieur
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1
• Les patients doivent avoir des lésions qui peuvent être biopsiées en toute sécurité et être disposés à subir une biopsie avant et pendant le traitement (après 1 mois de traitement avec le régime combiné) et un prélèvement sanguin au départ
• Le traitement anticancéreux systémique antérieur doit avoir été terminé au moins 4 semaines avant le cycle 1 jour 1 du traitement avec le régime combiné
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF)
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Hormone sérique stimulant la thyroïde (TSH) dans les limites normales de l'établissement
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ; =< 3,0 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 x LSN institutionnelle
• Phosphatase alcaline =< 3,0 x LSN institutionnelle ; =< 5,0 x LSN avec métastases osseuses documentées
• Créatinine =< LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine (ClCr) >= 50 mL/min/1,73 m^2 (en utilisant la formule de Cockcroft-Gault)
• Albumine sérique >= 2,8 g/dL
• Lipase < 2,0 x LSN et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) =< 1 mg protéines/mg créatinine
• Phosphore, calcium, magnésium et potassium sériques dans les limites normales de l'établissement
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) et test du temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x LSN
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace utilisant des agents qui n'induisent pas ou n'inhibent pas fortement le cytochrome P450 (CYP) 3A4 avec une charge virale indétectable dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression et sont sans prise en charge des stéroïdes pendant au moins 4 semaines après la fin du traitement des métastases et dans les 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude. La radiothérapie doit avoir été arrêtée au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude. La chirurgie cérébrale ne doit pas avoir eu lieu dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude pour être éligible
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les effets du XL184 (cabozantinib), du nivolumab et de l'ipilimumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale : 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) dans les 24 heures précédant le début du traitement à l'étude. Les femmes ne doivent pas allaiter. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1% par an. Les hommes qui reçoivent le traitement à l'étude et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception. WOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) < 40 mUI/mL. WOCBP et les hommes sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 5 et 7 mois, respectivement, après la dernière dose du traitement à l'étude. Ces durées ont été calculées en utilisant la limite supérieure de la demi-vie du nivolumab (25 jours) et sont basées sur l'exigence du protocole selon laquelle WOCBP utilise une contraception pendant 5 demi-vies plus 30 jours et les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP utilisent une contraception pendant 5 demi-vies plus 90 jours. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle (ou le partenaire participant) doit en informer immédiatement le médecin traitant.
• Les patients doivent pouvoir avaler des comprimés
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas nécessiter de traitement systémique aux corticostéroïdes (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien < 10 mg/jour équivalents de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne sont autorisées, même si >= 10 mg/jour d'équivalents de prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou le point de contrôle immunitaire chemins
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec XL184 (cabozantinib), ou tout inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) ciblant MET, ou tout anticorps monoclonal ciblant MET (MetMAb), tel que l'onartuzumab
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie sur aucune partie du corps dans les 28 jours
• Les patients ne doivent pas présenter de complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure. Aucune radiothérapie n'est autorisée pendant que le patient est à l'étude. La radiothérapie palliative, si nécessaire, doit être terminée au moins 28 jours avant l'inscription à l'étude, comme décrit ci-dessus.

• Les patients ne doivent pas nécessiter de traitement concomitant avec des anticoagulants oraux (par exemple, la warfarine, la thrombine directe et les inhibiteurs du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, le clopidogrel). Les anticoagulants suivants sont autorisés :

  • Aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables),
  • Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose,
  • Les doses thérapeutiques d'HBPM sont autorisées chez les patients sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur
• Les patients ne doivent pas avoir subi de chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale [GI] ou ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose du traitement à l'étude et lors d'une intervention chirurgicale mineure (par exemple, simple excision ou extraction dentaire) au moins 10 jours avant la première dose. Les patients présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou d'agents biologiques (par exemple, des cytokines ou des anticorps) dans les 4 semaines, ou des nitrosourées/mitomycine C dans les 4 semaines, avant la première dose du traitement à l'étude. Les patients peuvent continuer à prendre des agents modificateurs osseux (denosumab ou bisphosphonates) avec prudence
• Patients qui n'ont pas récupéré à la ligne de base des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c. sont cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien, à l'exception de l'alopécie
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux. Les patients ne doivent avoir reçu aucun autre type d'agent expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude pour être éligibles

• Les patients ne doivent pas avoir un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 msec par électrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

  • Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 msec, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité
• Les patients ne doivent pas avoir de métastases cérébrales ou de métastases leptoméningées connues et non traitées en raison d'un mauvais pronostic et des préoccupations selon lesquelles un dysfonctionnement neurologique progressif pourrait confondre l'évaluation des événements neurologiques et d'autres événements indésirables.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux agents utilisés dans l'étude
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à des anticorps monoclonaux
• Les patients ne doivent pas nécessiter de traitement concomitant avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital ou le millepertuis). Comme les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/consentement éclairé, les patients seront informés du risque d'interactions avec d'autres agents et de ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou à base de plantes. produit

• Les patients ne doivent pas avoir de maladie intercurrente ou récente incontrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) Classe 3 ou 4, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les sept jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde [TVP], embolie pulmonaire [EP]) dans les 6 mois précédant la première dose.

  • Troubles gastro-intestinaux, y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    • Le patient présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.
    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose. La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose.
  • Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose.
  • Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
  • Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins.

  • Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

    • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
    • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
    • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le XL184 (cabozantinib) peut avoir des effets tératogènes ou abortifs, et les effets du nivolumab et de l'ipilimumab sur le fœtus en développement ne sont pas bien connus. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'EI chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par XL184 (cabozantinib), nivolumab ou ipilimumab
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques à forte dose, doivent être exclus. Celles-ci comprennent, mais sans s'y limiter : les maladies neurologiques liées au système immunitaire, telles que la sclérose en plaques, la neuropathie auto-immune (démyélinisante), le syndrome de Guillain-Barré ou la myasthénie grave ; maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (SLE), les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou l'hépatite auto-immune. Les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie. Les patients atteints de vitiligo, de diabète de type I (DM) ou de déficiences endocriniennes (par exemple, thyroïdite) pris en charge avec des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjogren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques, et les patients présentant une sérologie positive (par exemple, des anticorps antinucléaires [ANA] ou des anticorps anti-thyroïdiens) doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et d'un besoin potentiel pour un traitement systémique, mais devrait autrement être éligible