Testowanie kombinacji XL184 (kabozantynib), niwolumabu i ipilimumabu pod kątem słabo zróżnicowanych guzów neuroendokrynnych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć przerzutowe, potwierdzone histologicznie słabo zróżnicowane nowotwory neuroendokrynne zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2018 r., z wyjątkiem drobnokomórkowego raka płuc i raka z komórek Merkla. Wszystkie odmiany słabo zróżnicowanego raka neuroendokrynnego (drobnokomórkowy, wielkokomórkowy i komórki mieszane) kwalifikują się
• Niepowodzenie tylko jednej linii wcześniejszego systemowego leczenia raka
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1
• Pacjenci muszą mieć zmiany, które można bezpiecznie poddać biopsji i muszą być chętni do wykonania biopsji przed leczeniem i w trakcie leczenia (po 1 miesiącu leczenia schematem skojarzonym) oraz pobrania krwi na początku leczenia
• Wcześniejsza systemowa terapia przeciwnowotworowa musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed 1. cyklem 1. dnia leczenia schematem skojarzonym
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych >= 1500/ml bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (GCSF)
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy mieści się w normie obowiązującej w danej placówce
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN); =< 3,0 x GGN dla pacjentów z zespołem Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3,0 x ULN w placówce
• Fosfataza alkaliczna =< 3,0 x ULN w placówce; =< 5,0 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości
• Kreatynina =< GGN w placówce LUB klirens kreatyniny (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta)
• Albumina surowicy >= 2,8 g/dl
• Lipaza < 2,0 x GGN i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) = < 1 mg białka/mg kreatyniny
• Fosfor, wapń, magnez i potas w surowicy mieszczą się w normie obowiązującej w placówce
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x GGN
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z wykorzystaniem środków, które nie indukują silnie ani nie hamują cytochromu P450 (CYP) 3A4 z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją do badania, kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po leczeniu ukierunkowanym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak progresji i nie otrzymują wspomagania sterydami przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia przerzutów i w ciągu 28 dni przed pierwszą dawkę badanego leku. Radioterapię należy przerwać co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją do badania. Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, operacja mózgu nie powinna była mieć miejsca w ciągu 3 miesięcy od rejestracji badania
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Wpływ XL184 (kabozantynib), niwolumabu i ipilimumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość: 25 IU/l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem badanej terapii. Kobiety nie mogą karmić piersią. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie. Mężczyźni, którzy otrzymują badaną terapię i są aktywni seksualnie z WOCBP, zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji. WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy < 40 mIU/ml. WOCBP i mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres odpowiednio 5 i 7 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii. Czasy te zostały obliczone na podstawie górnej granicy okresu półtrwania niwolumabu (25 dni) i opierają się na wymogach protokołu, zgodnie z którymi WOCBP stosuje antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 30 dni, a mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP stosują antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 90 dni. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, ona (lub partner uczestniczący) musi natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela prawnego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogą wymagać ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik >= 10 mg/dobę prednizonu) ani innych leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki substytucyjne nadnerczy < 10 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Pacjenci mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów u pacjentów z niewydolnością kory nadnerczy są dozwolone, nawet jeśli równoważnik >= 10 mg/dobę prednizonu. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce lub leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy), podobnie jak premedykacja sterydowa w przypadku alergii na kontrast
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 ani żadnym innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub immunologiczny punkt kontrolny ścieżki
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni XL184 (kabozantynibem), żadnym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) ukierunkowanym na MET, ani żadnym przeciwciałem monoklonalnym (MetMAb) ukierunkowanym na MET, takim jak onartuzumab
• Pacjenci nie mogą być poddani radioterapii żadnej części ciała w ciągu 28 dni
• Pacjenci nie mogą mieć klinicznie istotnych, utrzymujących się powikłań związanych z wcześniejszą radioterapią. Żadna radioterapia nie jest dozwolona, ​​gdy pacjent jest w trakcie badania. W razie potrzeby radioterapię paliatywną należy zakończyć co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania, jak opisano powyżej

• Pacjenci nie mogą wymagać jednoczesnego leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrelem). Dozwolone są następujące antykoagulanty:

  • Niska dawka aspiryny dla ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi),
  • Niskie dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH),
  • Terapeutyczne dawki LMWH są dozwolone u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotworem
• Pacjenci nie mogli przechodzić poważnej operacji (np. operacji przewodu pokarmowego [GI] lub usunięcia lub biopsji przerzutów do mózgu) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić 1 miesiąc przed pierwszą dawką badanego leku, a po drobnej operacji (np. proste wycięcie lub ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed pierwszą dawką. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• Pacjenci nie mogli otrzymywać chemioterapii cytotoksycznej (w tym eksperymentalnej chemioterapii cytotoksycznej) ani środków biologicznych (np. cytokin lub przeciwciał) w ciągu 4 tygodni ani nitrozomoczników/mitomycyny C w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci mogą ostrożnie kontynuować leczenie środkami modyfikującymi kości (denosumab lub bisfosfoniany).
• Pacjenci, u których nie doszło do powrotu do stanu wyjściowego po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1) zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 0.5, chyba że zdarzenia niepożądane (AE) są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego, z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane. Aby kwalifikować się, pacjenci nie mogą otrzymywać żadnego innego rodzaju badanego środka w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku

• Pacjenci nie mogą mieć skorygowanego odstępu QT obliczonego za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms za pomocą elektrokardiogramu (EKG) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 min należy wykonać w ciągu 30 min po pierwszym EKG, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności
• Pacjenci nie powinni mieć znanych, nieleczonych przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych z powodu złego rokowania i obaw, że postępująca dysfunkcja neurologiczna może zakłócić ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do środków stosowanych w badaniu
• U pacjentów nie mogą występować ciężkie reakcje nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciała monoklonalne w wywiadzie
• Pacjenci nie mogą wymagać jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca). Ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjenci zostaną poinformowani o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli trzeba przepisać nowe leki lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub ziołowy produkt

• Pacjenci nie mogą mieć niekontrolowanej, istotnej współistniejącej lub niedawno przebytej choroby, w tym między innymi następujących schorzeń:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca Klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu siedmiu dni przed pierwszą dawką badanego leku.
    • Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich [DVT], zatorowość płucna [PE]) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.

  • Zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • U pacjenta występują objawy naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka.
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.
  • Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie lub inne znaczące krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
  • Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.
  • Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne.

  • Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu.

    • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
    • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
    • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ XL184 (kabozantynib) ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne, a wpływ niwolumabu i ipilimumabu na rozwijający się płód nie jest dobrze poznany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko AE u niemowląt karmionych piersią w następstwie leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona XL184 (kabozantynibem), niwolumabem lub ipilimumabem
• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym dużych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Obejmują one między innymi: choroby neurologiczne pochodzenia immunologicznego, takie jak stwardnienie rozsiane, neuropatia autoimmunologiczna (demielinizacyjna), zespół Guillain-Barre lub myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby należy wykluczyć pacjentów z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie. Pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu I (DM) lub niedoborami endokrynologicznymi (np. zapaleniem tarczycy) leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami, kwalifikują się. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanymi miejscowymi lekami oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych (np. do leczenia systemowego, ale poza tym powinny się kwalifikować