Testování kombinace XL184 (Cabozantinib), nivolumabu a ipilimumabu na špatně diferencované neuroendokrinní nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít metastatické, histologicky potvrzené špatně diferencované neuroendokrinní novotvary podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) 2018, s výjimkou malobuněčného karcinomu plic a karcinomu z merkelových buněk. Všechny varianty málo diferencovaného neuroendokrinního karcinomu (malobuněčný, velkobuněčný a smíšené buňky) jsou způsobilé
• Selhání pouze jedné linie předchozí systémové léčby rakoviny
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
• Pacienti musí mít léze, které lze bezpečně odebrat biopsií, a musí být ochotni podstoupit biopsii před léčbou a během léčby (po 1 měsíci léčby kombinovaným režimem) a odběr krve na začátku léčby
• Předchozí systémová léčba rakoviny musí být dokončena alespoň 4 týdny před cyklem 1 den 1 léčby kombinovaným režimem
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL bez podpory faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (GCSF)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Sérový hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v rámci ústavních normálních limitů
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN); =< 3,0 x ULN pro pacienty s Gilbertovým syndromem
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x institucionální ULN
• Alkalická fosfatáza =< 3,0 x institucionální ULN; =< 5,0 x ULN s dokumentovanými kostními metastázami
• Kreatinin =< ústavní ULN NEBO clearance kreatininu (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl
• Lipáza < 2,0 x ULN a žádný radiologický nebo klinický důkaz pankreatitidy
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1 mg proteinu/mg kreatininu
• Sérový fosfor, vápník, hořčík a draslík v rámci ústavních normálních limitů
• Test protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x ULN
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni účinnou antiretrovirovou terapií s použitím látek, které silně neindukují ani neinhibují cytochrom P450 (CYP) 3A4 s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců před registrací studie.
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese a jsou bez steroidní podpory po dobu nejméně 4 týdnů po ukončení léčby metastáz a do 28 dnů před první dávka studijní léčby. Radioterapie by měla být ukončena alespoň 4 týdny před registrací do studie. Operace mozku by neměla proběhnout do 3 měsíců od registrace do studie, aby byla způsobilá
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• Účinky XL184 (cabozantinib), nivolumabu a ipilimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní terapie. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost: 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [hCG]) do 24 hodin před zahájením studijní terapie. Ženy nesmí kojit. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání < 1 % ročně. Muži, kteří dostávají studijní terapii a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou instruováni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní terapie. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují. WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 55 let zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru < 40 mIU/ml. WOCBP a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou instruováni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 5 a 7 měsíců po poslední dávce studijní terapie. Tyto doby trvání byly vypočteny pomocí horní hranice poločasu pro nivolumab (25 dní) a jsou založeny na požadavku protokolu, že WOCBP používá antikoncepci po dobu 5 poločasů plus 30 dní a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, používají antikoncepci pro 5 poločasů plus 90 dní. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, musí ona (nebo zúčastněný partner) okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Pacienti musí být schopni polykat tablety
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesmí vyžadovat léčbu systémovými kortikosteroidy (>= 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) nebo jinou imunosupresivní medikaci během 28 dnů před podáním studovaného léčiva. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky < 10 mg/den ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Pacienti mohou používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů u pacientů s adrenální insuficiencí jsou povoleny, i když >= 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Krátkodobá léčba kortikosteroidy pro profylaxi nebo léčbu neautoimunitních stavů (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktním alergenem) je povolena, stejně jako premedikace steroidů na alergii na kontrast
• Pacienti nesmějí mít předchozí léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T buněk nebo imunitní kontrolní bod cesty
• Pacienti nesmějí mít předchozí léčbu XL184 (cabozantinib), žádný inhibitor tyrozinkinázy cílený na MET (TKI) nebo jakoukoli monoklonální protilátku cílenou na MET (MetMAb), jako je onartuzumab
• Pacienti nesmějí během 28 dnů podstoupit radiační terapii žádné části těla
• Pacienti nesmí mít klinicky významné pokračující komplikace z předchozí radiační terapie. Během studie není povolena radiační terapie. Paliativní radiační terapie, pokud je potřeba, by měla být dokončena alespoň 28 dní před zařazením do studie, jak je popsáno výše

• Pacienti nesmí vyžadovat souběžnou léčbu perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Jsou povoleny následující antikoagulancia:

  • Nízká dávka aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic),
  • Nízkodávkové hepariny s nízkou molekulovou hmotností (LMWH),
  • Terapeutické dávky LMWH jsou povoleny u pacientů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádor
• Pacienti nesměli podstoupit větší chirurgický zákrok (např. gastrointestinální [GI] chirurgický zákrok nebo odstranění či biopsii mozkových metastáz) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. K úplnému zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí dojít 1 měsíc před první dávkou studijní léčby a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize nebo extrakce zubu) alespoň 10 dní před první dávkou. Pacienti s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodní
• Pacienti nesmí dostávat cytotoxickou chemoterapii (včetně zkoumané cytotoxické chemoterapie) nebo biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) během 4 týdnů nebo nitrosomočoviny/mitomycin C během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti mohou s opatrností pokračovat v léčbě látkami modifikujícími kost (denosumab nebo bisfosfonáty).
• Pacienti, kteří se nezvrátili na výchozí úroveň z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v)0.5, pokud nežádoucí příhody (AE) jsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě, s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky. Aby byli pacienti způsobilí, nesměli během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby dostávat žádný jiný typ zkoumané látky

• Pacienti nesmí mít korigovaný QT interval vypočítaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogramu (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Poznámka: Pokud jeden EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po počátečním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti
• Pacienti by neměli mít známé neléčené mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy kvůli špatné prognóze a obavám, že progresivní neurologická dysfunkce by mohla zmást hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako látky použité ve studii
• Pacienti nesmí mít v anamnéze závažné reakce přecitlivělosti na jakékoli monoklonální protilátky
• Pacienti nesmí vyžadovat souběžnou léčbu silnými induktory CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná). Protože seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci postupů registrace/informovaného souhlasu budou pacienti poučeni o riziku interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný přípravek. produkt

• Pacienti nesmějí mít nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale nejen, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během sedmi dnů před první dávkou studijní léčby.
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza [DVT], plicní embolie [PE]) během 6 měsíců před první dávkou.

  • Poruchy GI včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Pacient má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou. Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou.
  • Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou.
  • Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
  • Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy.

  • Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

    • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
    • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
    • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože XL184 (cabozantinib) má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky a účinky nivolumabu a ipilimumabu na vyvíjející se plod nejsou dobře známy. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, musí být kojení přerušeno, pokud je matka léčena XL184 (cabozantinib), nivolumabem nebo ipilimumabem.
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, které by se mohlo opakovat a které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně vysokých dávek systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na: imunitně podmíněné neurologické onemocnění, jako je roztroušená skleróza, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barreův syndrom nebo myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo autoimunitní hepatitida. Pacienti s toxickou epidermální nekrolýzou (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem v anamnéze by měli být vyloučeni z důvodu rizika recidivy nebo exacerbace onemocnění. Vhodné jsou pacienti s vitiligem, diabetes mellitus I. typu (DM) nebo endokrinní deficiencí (např. tyreoiditida) léčeni substitučními hormony, včetně fyziologických kortikosteroidů. Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií (např. antinukleární protilátky [ANA] nebo antithyroidní protilátky) by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu pro systémovou léčbu, ale jinak by měly být způsobilé