Testando a combinação de XL184 (cabozantinibe), nivolumabe e ipilimumabe para tumores neuroendócrinos pouco diferenciados

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter neoplasias neuroendócrinas pouco diferenciadas, metastáticas e confirmadas histologicamente, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2018, com exceção do câncer de pulmão de pequenas células e carcinoma de células merkel. Todas as variações de carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado (células pequenas, células grandes e células mistas) são elegíveis
• Falha de apenas uma linha de tratamento prévio de câncer sistêmico
• Os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1
• Os pacientes devem ter lesões que possam ser biopsiadas com segurança e estar dispostos a fazer uma biópsia pré-tratamento e durante o tratamento (após 1 mês de tratamento com o esquema combinado) e uma coleta de sangue no início do tratamento
• A terapia prévia do câncer sistêmico deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes do ciclo 1 dia 1 do tratamento com o regime de combinação
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL sem fator de estimulação de colônias de granulócitos (GCSF)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Hormônio estimulante da tireoide (TSH) sérico dentro dos limites normais institucionais
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade institucional (LSN); =< 3,0 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x LSN institucional
• Fosfatase alcalina =< 3,0 x LSN institucional; =< 5,0 x LSN com metástases ósseas documentadas
• Creatinina =< LSN institucional OU depuração de creatinina (CrCl) >= 50 mL/min/1,73 m^2 (usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Albumina sérica >= 2,8 g/dL
• Lipase < 2,0 x LSN e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) = < 1 mg proteína/mg creatinina
• Fósforo, cálcio, magnésio e potássio séricos dentro dos limites normais institucionais
• Teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz utilizando agentes que não induzem ou inibem fortemente o citocromo P450 (CYP) 3A4 com carga viral indetectável dentro de 6 meses antes do registro no estudo são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão e estiver sem suporte de esteroides por pelo menos 4 semanas após o tratamento para metástases estar completo e dentro de 28 dias antes de a primeira dose do tratamento do estudo. A radioterapia deve ter sido interrompida pelo menos 4 semanas antes do registro no estudo. A cirurgia cerebral não deveria ter ocorrido dentro de 3 meses após o registro no estudo para ser elegível
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Os efeitos de XL184 (cabozantinib), nivolumab e ipilimumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses após a última dose da terapia do estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima: 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [hCG]) dentro de 24 horas antes do início da terapia do estudo. As mulheres não devem estar amamentando. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com taxa de falha < 1% ao ano. Os homens que recebem a terapia do estudo e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose da terapia do estudo. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), bem como os homens azoospérmicos, não requerem contracepção. WOCBP é definido como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) < 40 mIU/mL. WOCBP e homens sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 5 e 7 meses, respectivamente, após a última dose da terapia do estudo. Essas durações foram calculadas usando o limite superior da meia-vida para nivolumab (25 dias) e são baseadas no requisito do protocolo de que WOCBP use contracepção por 5 meias-vidas mais 30 dias e homens sexualmente ativos com WOCBP usem contracepção para 5 meias-vidas mais 90 dias. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela (ou o parceiro participante) deve informar o médico imediatamente
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem necessitar de tratamento com corticosteroides sistêmicos (>= 10 mg/dia equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores nos 28 dias anteriores à administração do medicamento do estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal < 10 mg/dia de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos em pacientes com insuficiência adrenal são permitidas, mesmo se >= 10 mg/dia de equivalentes de prednisona. É permitido um breve curso de corticosteroides para profilaxia ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgenos de contato), assim como pré-medicação com esteroides para alergia ao contraste
• Os pacientes não devem ter tido tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou ponto de controle imunológico caminhos
• Os pacientes não devem ter feito tratamento anterior com XL184 (cabozantinibe), ou qualquer inibidor de tirosina quinase (TKI) direcionado a MET, ou qualquer anticorpo monoclonal direcionado a MET (MetMAb), como onartuzumabe
• Os pacientes não devem ter recebido radioterapia em qualquer parte do corpo dentro de 28 dias
• Os pacientes não devem ter complicações clinicamente relevantes e contínuas de radioterapia anterior. Nenhuma radioterapia é permitida enquanto o paciente estiver em estudo. A radioterapia paliativa, se necessária, deve ser concluída pelo menos 28 dias antes da inscrição no estudo, conforme descrito acima

• Os pacientes não devem necessitar de tratamento concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os seguintes anticoagulantes são permitidos:

  • Aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis),
  • Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) de baixa dose,
  • Doses terapêuticas de LMWH são permitidas em pacientes sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor
• Os pacientes não devem ter passado por cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia gastrointestinal [GI] ou remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples ou extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Pacientes com complicações clinicamente relevantes em curso de cirurgia anterior não são elegíveis
• Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia citotóxica (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) dentro de 4 semanas, ou nitrosouréias/mitomicina C dentro de 4 semanas, antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes podem continuar com agentes modificadores ósseos (denosumabe ou bisfosfonatos) com cautela
• Pacientes que não se recuperaram da linha de base de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, têm toxicidades residuais > grau 1) de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v) 0,5, a menos que os eventos adversos (AEs) são clinicamente insignificantes e/ou estáveis ​​em terapia de suporte, com exceção de alopecia
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental. Os pacientes não devem ter recebido nenhum outro tipo de agente experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo para serem elegíveis

• Os pacientes não devem ter um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 mseg por eletrocardiograma (EKG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Nota: Se um único EKG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois EKGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o EKG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade
• Os pacientes não devem ter metástases cerebrais não tratadas conhecidas ou metástases leptomeníngeas devido ao mau prognóstico e preocupações de que a disfunção neurológica progressiva possa confundir a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes utilizados no estudo
• Os pacientes não devem ter histórico de reações graves de hipersensibilidade a quaisquer anticorpos monoclonais
• Os pacientes não devem necessitar de tratamento concomitante com indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital ou erva de São João). Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, os pacientes serão aconselhados sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou fitoterápico produtos

• Os pacientes não devem ter doença intercorrente ou recente não controlada, significativa, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de sete dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda [TVP], embolia pulmonar [EP]) dentro de 6 meses antes da primeira dose.

  • Distúrbios gastrointestinais, incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O paciente tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.
    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose.
  • Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.
  • Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
  • Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante.

  • Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

    • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
    • Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
    • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque XL184 (cabozantinibe) tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos, e os efeitos de nivolumabe e ipilimumabe no feto em desenvolvimento não são bem conhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com XL184 (cabozantinibe), nivolumabe ou ipilimumabe
• Devem ser excluídos os doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos em doses elevadas. Estes incluem, mas não estão limitados a: doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, como esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre ou miastenia gravis; doença autoimune sistêmica, como lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal (DII), doença de Crohn, colite ulcerativa ou hepatite autoimune. Pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus (DM) tipo I ou deficiências endócrinas (por exemplo, tireoidite) tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Pacientes com artrite reumatóide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva (por exemplo, anticorpos antinucleares [ANA] ou anticorpos antitireoidianos) devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgão-alvo e necessidade potencial para tratamento sistêmico, mas devem ser elegíveis