低分化神経内分泌腫瘍に対する XL184 (カボザンチニブ)、ニボルマブ、およびイピリムマブの組み合わせのテスト

包含基準:

• 患者は、小細胞肺がんおよびメルケル細胞がんを除いて、2018 年の世界保健機関 (WHO) の分類に従って、転移性で組織学的に確認された低分化神経内分泌腫瘍を持っている必要があります。 低分化神経内分泌がん（小細胞、大細胞、混合細胞）のすべてのバリエーションが適格です
• 以前の全身がん治療の 1 ラインのみの失敗
• -患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）バージョン（v）1.1で定義されている測定可能な疾患を持っている必要があります
• -患者は、安全に生検できる病変を有し、治療前および治療中の生検（併用レジメンによる治療の1か月後）およびベースラインでの採血を喜んで行う必要があります
• -以前の全身がん治療は、組み合わせレジメンによる治療の1日目のサイクルの少なくとも4週間前に完了している必要があります
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 白血球 >= 3,000/mcL
• -好中球の絶対数> = 1,500 / mcL、顆粒球コロニー刺激（GCSF）因子のサポートなし
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• -施設の正常範囲内の血清甲状腺刺激ホルモン（TSH）
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 総ビリルビン =< 1.5 x 機関の正常上限 (ULN); =< 3.0 x ギルバート症候群患者の ULN
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 3.0 x 機関 ULN
• アルカリホスファターゼ =< 3.0 x 機関の ULN; =< 文書化された骨転移を伴うULN x 5.0
• クレアチニン =< 機関の ULN またはクレアチニンクリアランス (CrCl) >= 50 mL/分/1.73 m^2 (Cockcroft-Gault 式を使用)
• 血清アルブミン >= 2.8 g/dL
• -リパーゼ<2.0 x ULNであり、膵炎の放射線学的または臨床的証拠がない
• 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) = < 1 mg タンパク/mg クレアチニン
• 施設の正常範囲内の血清リン、カルシウム、マグネシウム、およびカリウム
• -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト<1.3 x ULN
• -チトクロームP450（CYP）3A4を強力に誘導または阻害しない薬剤を使用した効果的な抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染患者 研究登録前の6か月以内にウイルス量が検出できない患者は、この試験の対象となります
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者の場合、必要に応じて、抑制療法で HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中のHCV感染患者の場合、HCVウイルス量が検出されない場合は適格です
• 治療を受けた脳転移を有する患者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が見られず、転移の治療が完了してから少なくとも 4 週間はステロイドのサポートを受けていない場合に適格です。研究治療の最初の投与。 放射線療法は、研究登録の少なくとも4週間前に中止されている必要があります。 -脳手術は、適格であるために研究登録から3か月以内に行われるべきではありません
• -自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験に適格です
• 発育中のヒト胎児に対する XL184 (カボザンチニブ)、ニボルマブ、およびイピリムマブの影響は不明です。 このため、出産の可能性がある女性 (WOCBP) と男性は、研究に参加する前と研究参加期間中、適切な避妊法 (ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲) を使用することに同意する必要があります。 WOCBP は、研究療法の最後の投与後 5 か月間、妊娠を避けるために適切な方法を使用する必要があります。 -出産の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査で陰性でなければなりません（最小感度：25 IU / Lまたは同等のヒト絨毛性ゴナドトロピン[hCG]単位） 研究療法の開始前の24時間。 女性は授乳してはいけません。 WOCBP で性的に活発な男性は、避妊失敗率が年間 1% 未満の避妊法を使用する必要があります。 研究療法を受け、WOCBPで性的に活発な男性は、研究療法の最後の投与後7か月間避妊を遵守するように指示されます。 出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または外科的に不妊の女性）および無精子症の男性は、避妊を必要としません。 WOCBP は、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術または両側卵巣摘出術) を受けていない、または閉経後ではない女性として定義されます。 更年期障害は、他の生物学的または生理学的原因がない 45 歳以上の女性の 12 か月の無月経として臨床的に定義されます。 さらに、55 歳未満の女性は、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが 40 mIU/mL 未満であることが記録されている必要があります。 WOCBPおよびWOCBPで性的に活発な男性は、研究療法の最後の投与後、それぞれ5および7か月間避妊を遵守するように指示されます。 これらの期間は、ニボルマブの半減期の上限 (25 日) を使用して計算されており、WOCBP は半減期の 5 日間プラス 30 日間避妊を使用し、WOCBP で性的に活発な男性は 30 日間避妊を使用するというプロトコル要件に基づいています。半減期5回プラス90日。 女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合、彼女（または参加パートナー）は直ちに担当医に通知する必要があります。
• -患者は錠剤を飲み込むことができなければなりません
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に承認された代理人（LAR）および/または家族が利用できる障害のある意思決定能力（IDMC）の参加者も資格があります

除外基準:

• -患者は、全身性コルチコステロイド治療（>= 10 mg /日プレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬を治験薬投与前の28日以内に必要としてはなりません。 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 < 10 mg/日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。 患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。 副腎機能不全の患者における全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は、>= 10 mg/日のプレドニゾン相当量であっても許可されます。 造影剤アレルギーに対するステロイドの前投薬と同様に、予防または非自己免疫状態（例えば、接触アレルゲンによって引き起こされる遅延型過敏反応）の治療のためのコルチコステロイドの短期間のコースが許可されます
• -患者は、抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイントを特異的に標的とする他​​の抗体または薬物による以前の治療を受けてはなりません経路
• -患者は、XL184（カボザンチニブ）、またはMETを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）、またはオナルツズマブなどのMETを標的とするモノクローナル抗体（MetMAb）による以前の治療を受けてはなりません
• -患者は28日以内に体のどの部分にも放射線療法を受けてはなりません
• 患者は、以前の放射線療法による臨床的に関連する進行中の合併症があってはなりません。 患者が研究を受けている間は、放射線療法は許可されません。 緩和放射線療法は、必要に応じて、上記のように研究への登録の少なくとも 28 日前に完了する必要があります。

• 患者は、経口抗凝固薬（ワルファリン、直接トロンビン、第Xa因子阻害薬など）または血小板阻害薬（クロピドグレルなど）による併用治療を必要としてはなりません。 以下の抗凝固薬が許可されています。

  • 心臓保護のための低用量アスピリン (該当する地域のガイドラインによる)、
  • 低用量低分子量ヘパリン (LMWH)、
  • -LMWHの治療用量は、研究治療の最初の投与前に少なくとも6週間安定した用量のLMWHを使用している既知の脳転移のない患者で許可され、抗凝固レジメンまたは腫瘍による臨床的に重大な出血性合併症はありません
• -患者は、試験治療の初回投与前4週間以内に大手術（胃腸[GI]手術、脳転移の除去または生検など）を受けてはなりません。 大手術による完全な創傷治癒は、試験治療の初回投与の 1 か月前に発生している必要があり、軽微な手術（単純な切除または抜歯など）は初回投与の少なくとも 10 日前に行われている必要があります。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある患者は適格ではありません
• 患者は、細胞毒性化学療法（研究中の細胞毒性化学療法を含む）または生物学的製剤（サイトカインまたは抗体など）を4週間以内に受けていてはならず、ニトロソウレア/マイトマイシンCを4週間以内に受けてはならない。 患者は骨修飾剤（デノスマブまたはビスフォスフォネート）を慎重に使用し続けることができます
• -以前の抗がん治療による有害事象からベースラインまで回復していない患者（すなわち、残留毒性>グレード1）有害事象の共通用語基準（CTCAE）バージョン（v）0.5によると、有害事象（AE） -脱毛症を除いて、支持療法で臨床的に重要でないおよび/または安定している
• -他の治験薬を受けている患者。 -患者は、他のタイプの治験薬を投与されていてはなりません 治験治療の最初の投与前の4週間以内に適格となる

• -患者は、フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔を持ってはなりません 研究治療の最初の投与前の28日以内に心電図（EKG）で500ミリ秒を超える

  • 注: 単一の EKG が絶対値 > 500 ミリ秒の QTcF を示している場合、最初の EKG 後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の EKG を実行する必要があり、これら 3 つの連続した QTcF の結果の平均が使用されます。適格性を判断する
• 患者は、予後が不良であり、進行性の神経学的機能不全が神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる可能性があるという懸念のために、未治療の脳転移または軟髄膜転移を知っているべきではありません
• -研究で使用された薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -患者は、モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴があってはなりません
• -患者は、強力なCYP3A4誘導剤（デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、セントジョーンズワートなど）による併用治療を必要としてはなりません。 これらのエージェントのリストは常に変更されているため、頻繁に更新される医療リファレンスを定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬またはハーブを検討している場合の対処法についてカウンセリングを受けます。製品

• 患者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患があってはなりません。

  • 心血管障害:

    • うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 3 または 4、不安定狭心症、重度の心不整脈。
    • -持続血圧（BP）として定義される制御されていない高血圧（BP）> 140 mm Hg収縮期または> 90 mm Hg拡張期にもかかわらず、研究治療の最初の投与前の7日以内の最適な降圧治療。
    • -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症[DVT]、肺塞栓症[PE]など）初回投与前6か月以内。

  • 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む消化管障害：

    • -患者は、胃腸管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞の証拠を有する、または胃の出口の閉塞。
    • -初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。 初回投与前に、腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります。
  • -臨床的に重大な血尿、吐血、喀血、またはその他の重大な出血の病歴（肺出血など） 初回投与前12週間以内。
  • -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。
  • 主要な血管に浸潤または包囲する病変。

  • -安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に重要な障害。

    • 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。
    • 非代償性/症候性甲状腺機能低下症。
    • -中等度から重度の肝障害（Child-Pugh BまたはC）。
• -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況の患者
• XL184（カボザンチニブ）には催奇形性または流産作用の可能性があり、発育中の胎児に対するニボルマブとイピリムマブの影響はよく知られていないため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 母親の治療に続発する授乳中の乳児に AE の未知の潜在的なリスクがあるため、母親が XL184 (カボザンチニブ)、ニボルマブ、またはイピリムマブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• 活動性自己免疫疾患または再発する可能性のある自己免疫疾患の病歴のある患者は、重要な臓器機能に影響を与える可能性があり、高用量の全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制治療を必要とする可能性があるため、除外する必要があります。 これらには、多発性硬化症、自己免疫性（脱髄性）神経障害、ギランバレー症候群、または重症筋無力症などの免疫関連の神経疾患が含まれますが、これらに限定されません。全身性エリテマトーデス（SLE）、結合組織疾患、強皮症、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病、潰瘍性大腸炎、または自己免疫性肝炎などの全身性自己免疫疾患。 中毒性表皮壊死融解症（TEN）、スティーブンス・ジョンソン症候群、またはリン脂質症候群の病歴のある患者は、疾患の再発または悪化のリスクがあるため除外する必要があります。 生理的コルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理されている白斑、I型糖尿病（DM）、または内分泌不全（甲状腺炎など）の患者は適格です。 関節リウマチおよびその他の関節疾患、シェーグレン症候群および乾癬を局所投薬で管理している患者、および血清学的検査が陽性の患者 (例: 抗核抗体 [ANA] または抗甲状腺抗体) は、標的臓器への関与の存在および潜在的な必要性について評価する必要があります。全身治療のためですが、それ以外の場合は適格でなければなりません