Az XL184 (cabozantinib), nivolumab és ipilimumab kombinációjának tesztelése rosszul differenciált neuroendokrin daganatok esetén

Bevételi kritériumok:

• Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2018-as besorolása szerint a betegeknek áttétes, szövettanilag igazolt, rosszul differenciált neuroendokrin daganatokkal kell rendelkezniük, kivéve a kissejtes tüdőrákot és a merkelsejtes karcinómát. A rosszul differenciált neuroendokrin karcinóma minden változata (kissejtes, nagysejtes és vegyes sejt) alkalmas
• Csak egy korábbi szisztémás rákkezelés kudarca
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) (v) 1.1 verziójában meghatározottak szerint
• A betegeknek olyan elváltozásokkal kell rendelkezniük, amelyekből biztonságosan biopsziát lehet venni, és késznek kell lenniük az előkezelésre és a kezelés közbeni biopsziára (1 hónapos kombinációs kezelés után), valamint vérvételre a kiinduláskor.
• A korábbi szisztémás rákterápiát legalább 4 héttel a ciklus 1. napja előtt be kell fejezni a kombinált kezelési renddel
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL granulocita kolónia stimuláló (GCSF) faktor támogatása nélkül
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• A szérum pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) az intézményi normál határokon belül
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN); =< 3,0 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 3,0 x intézményi ULN
• Alkáli foszfatáz =< 3,0 x intézményi ULN; =< 5,0 x ULN dokumentált csontmetasztázisokkal
• Kreatinin =< intézményi ULN VAGY kreatinin clearance (CrCl) >= 50 ml/perc/1,73 m^2 (a Cockcroft-Gault képlet használatával)
• Szérum albumin >= 2,8 g/dl
• Lipáz < 2,0 x ULN, és nincs hasnyálmirigy-gyulladás radiológiai vagy klinikai bizonyítéka
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) =< 1 mg fehérje/mg kreatinin
• A szérum foszfor-, kalcium-, magnézium- és káliumtartalma az intézményi normál határokon belül
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt < 1,3 x ULN
• Azok a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek olyan szerekkel, amelyek nem indukálják vagy gátolják erősen a citokróm P450 (CYP) 3A4-et, és a vírusterhelést a vizsgálati regisztrációt megelőző 6 hónapon belül nem lehetett kimutatni.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak a kezelésre, ha a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progressziót, és a metasztázisok kezelésének befejezése után legalább 4 hétig, valamint a kezelést megelőző 28 napon belül nem kapnak szteroidot. a vizsgálati kezelés első adagja. A sugárkezelést legalább 4 héttel a vizsgálati regisztráció előtt le kell állítani. Az agyműtétnek nem szabadna megtörténnie a vizsgálati regisztrációt követő 3 hónapon belül, hogy jogosult legyen
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Az XL184 (kabozantinib), a nivolumab és az ipilimumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 5 hónapig. Fogamzóképes korú nőknél a vizsgálati terápia megkezdése előtt 24 órán belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni (minimális érzékenység: 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [hCG] egység). A nők nem szoptathatnak. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, amelynek sikertelenségi aránya évi 1% alatti. Azokat a férfiakat, akik tanulmányi terápiában részesülnek és szexuálisan aktívak WOCBP-vel, utasítják, hogy a vizsgálati terápia utolsó adagját követően 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. Nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek), valamint azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást. WOCBP-nek minősül minden olyan nő, akinek menarche volt, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (histerektómia vagy kétoldali petefészek-eltávolítás), vagy aki nem posztmenopauzás. Klinikailag a menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. Ezenkívül az 55 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének < 40 mIU/ml-nek kell lennie. A WOCBP-t és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat arra utasítják, hogy a vizsgálati terápia utolsó adagja után 5, illetve 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. Ezeket az időtartamokat a nivolumab felezési idejének felső határának (25 nap) felhasználásával számították ki, és azon a protokollkövetelményen alapulnak, hogy a WOCBP 5 felezési idő plusz 30 nap fogamzásgátlást alkalmazzon, a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiak pedig fogamzásgátlást alkalmazzanak. 5 felezési idő plusz 90 nap. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, akkor (vagy a résztvevő partner) haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvost.
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők is jogosultak a részvételre, akiknek jogilag meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.

Kizárási kritériumok:

• A betegek nem igényelhetnek szisztémás kortikoszteroid kezelést (>= 10 mg/nap prednizon egyenérték) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszert a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 28 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában 10 mg/nap prednizon-ekvivalensnél kisebb inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló dózisok megengedettek. A betegek helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat használhatnak (minimális szisztémás felszívódás mellett). Mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisa megengedett, még akkor is, ha >= 10 mg/nap prednizon ekvivalens. Megengedett egy rövid kortikoszteroid-kúra profilaxis vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére, valamint kontrasztallergia esetén a szteroidos előgyógyszerezés.
• A betegek nem részesülhetnek előzetesen anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármely más olyan antitesttel vagy gyógyszerrel, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrző pontot célozza. utak
• A betegek nem részesülhetnek előzetesen XL184-gyel (kabozantinib), vagy semmilyen MET-célzó tirozin-kináz-gátlóval (TKI), vagy semmilyen MET-célzó monoklonális antitesttel (MetMAb), például onartuzumabbal.
• A betegek 28 napon belül semmilyen testrészben nem részesülhetnek sugárkezelésben
• A betegeknek nem lehetnek klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei a korábbi sugárkezelésből. A sugárterápia nem megengedett, amíg a beteg vizsgálat alatt van. A palliatív sugárterápiát, ha szükséges, legalább 28 nappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt be kell fejezni a fent leírtak szerint

• A betegeknek nem kell egyidejűleg orális antikoagulánsokkal (például warfarinnal, direkt trombinnal és Xa faktor inhibitorokkal) vagy vérlemezke-gátlókkal (pl. klopidogrél) történő kezelésre szükségük. A következő antikoagulánsok megengedettek:

  • Alacsony dózisú aszpirin a szív védelmére (a vonatkozó helyi irányelvek szerint),
  • Alacsony dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH),
  • Az LMWH terápiás dózisai megengedettek olyan ismert agyi áttétekkel nem rendelkező betegeknél, akik a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 6 hétig stabil adag LMWH-dózist kaptak, és akiknél nem jelentkeztek klinikailag jelentős vérzéses szövődmények az antikoaguláns kezelés vagy a daganat miatt.
• A vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül a betegeknek nem szabad átesniük nagyobb műtéten (pl. gyomor-bélrendszeri [GI] műtéten vagy agyi metasztázis eltávolításán vagy biopszián). A nagyobb műtétből származó teljes sebgyógyulásnak a vizsgálati kezelés első adagja előtt 1 hónappal, kisebb műtétből (pl. egyszerű kimetszés vagy foghúzás) pedig legalább 10 nappal az első adag előtt be kell következnie. Azok a betegek, akiknél a korábbi műtétek miatt fennálló, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe
• A betegek nem kaphatnak citotoxikus kemoterápiát (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is) vagy biológiai szereket (pl. citokineket vagy antitesteket) 4 héten belül, illetve nitrozouraket/mitomicin C-t 4 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt. A betegek óvatosan folytathatják a csontmódosító szerek (denozumab vagy biszfoszfonátok) szedését.
• Azok a betegek, akik a korábbi rákellenes terápia következtében nem tértek vissza a kiindulási állapothoz (azaz reziduális toxicitásuk > 1. fokozat) a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verziója (v) 0,5 szerint, kivéve, ha a nemkívánatos események (AE) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy szupportív terápia mellett stabilak, az alopecia kivételével
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak. A betegek nem kaphatnak más típusú vizsgálati szert a vizsgálati kezelés első adagja előtti 4 héten belül, hogy alkalmasak legyenek.

• A betegeknél a Fridericia képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervallum elektrokardiogrammal (EKG) nem haladhatja meg az 500 msec-ot a vizsgálati kezelés első adagja előtti 28 napon belül.

  • Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 msec-nél nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához
• A betegeknek nem szabad ismerniük kezeletlen agyi vagy leptomeningealis metasztázisokat, mert rossz prognózisuk van, és attól tartanak, hogy a progresszív neurológiai diszfunkció megzavarhatja a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• A vizsgálatban használt anyagokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• A betegeknél nem fordulhat elő súlyos túlérzékenységi reakció a monoklonális antitestekkel szemben
• A betegek nem igényelhetnek egyidejű kezelést erős CYP3A4 induktorokkal (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál vagy orbáncfű). Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a betegek tájékoztatást kapnak a más szerekkel való interakció kockázatairól, és arról, hogy mit kell tenni, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert vagy gyógynövényt fontolgat. termék

• A betegeknek nem lehetnek kontrollálatlan, jelentős interkurzáló vagy közelmúltbeli betegségei, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek:

    • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.
    • Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját megelőző hét napon belül.
    • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis [DVT], tüdőembólia [PE]) az első adagot megelőző 6 hónapon belül.

  • GI-rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

    • A betegnél a gyomor-bél traktusba behatoló daganat, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás, a hasnyálmirigy- vagy közös epeutak akut elzáródása mutatkozik. gyomorkimeneti elzáródás.
    • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominalis tályog az első adag előtt 6 hónapon belül. Az első adag beadása előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.
  • Klinikailag jelentős vérömleny, vérömleny vagy vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) az első adag előtti 12 héten belül.
  • Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja.
  • Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások.

  • Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

    • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
    • Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis.
    • Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).
• Pszichiátriai betegségben/társadalmi helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az XL184 (cabozantinib) potenciálisan teratogén vagy abortuszt okoz, és a nivolumab és az ipilimumab fejlődő magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Mivel a szoptatott csecsemőknél az anya kezeléséből adódóan fennáll a mellékhatások kialakulásának ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát XL184-gyel (kabozantinib), nivolumabbal vagy ipilimumabbal kezelik.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegségük van, vagy az anamnézisben előforduló olyan autoimmun betegség, amely kiújulhat, ami befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidokat is. Ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan: immunrendszerrel összefüggő neurológiai betegségek, például sclerosis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma vagy myasthenia gravis; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás vagy autoimmun hepatitis. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt. Vitiligo-ban, I-es típusú diabetes mellitusban (DM) vagy endokrin-elégtelenségben (pl. pajzsmirigygyulladásban) szenvedő betegek, akiket helyettesítő hormonokkal kezelnek, beleértve a fiziológiás kortikoszteroidokat is. A rheumatoid arthritisben és egyéb ízületi bántalmakban szenvedő, helyi gyógyszeres kezeléssel kezelt Sjogren-szindrómában és pikkelysömörben szenvedő betegeknél, valamint a pozitív szerológiájú betegeknél (pl. antinukleáris antitestek [ANA] vagy pajzsmirigy-ellenes antitestek) meg kell vizsgálni a célszerv érintettségét és a lehetséges szükségességet. szisztémás kezelésre, de egyébként alkalmasnak kell lenniük