Testen van de combinatie van XL184 (Cabozantinib), Nivolumab en Ipilimumab voor slecht gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten gemetastaseerde, histologisch bevestigde slecht gedifferentieerde neuro-endocriene neoplasmata hebben volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2018, met uitzondering van kleincellige longkanker en merkelcelcarcinoom. Alle variaties van slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom (kleincellig, grootcellig en gemengde cellen) komen in aanmerking
• Falen van slechts één lijn van eerdere systemische kankerbehandeling
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Patiënten moeten laesies hebben waarvan veilig een biopsie kan worden genomen en bereid zijn tot een biopsie voorafgaand aan de behandeling en tijdens de behandeling (na 1 maand behandeling met het combinatieregime) en een bloedafname bij baseline
• Voorafgaande systemische kankertherapie moet ten minste 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 van de behandeling met het combinatieschema zijn voltooid
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mL zonder ondersteuning van granulocyt-kolonie stimulerende (GCSF) factor
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Serum thyroïdstimulerend hormoon (TSH) binnen institutionele normale grenzen
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN); =< 3,0 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionele ULN
• Alkalische fosfatase =< 3,0 x institutionele ULN; =< 5,0 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen
• Creatinine =< institutionele ULN OF creatinineklaring (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2 (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule)
• Serumalbumine >= 2,8 g/dL
• Lipase < 2,0 x ULN en geen radiologisch of klinisch bewijs van pancreatitis
• Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) =< 1 mg eiwit/mg creatinine
• Serumfosfor, calcium, magnesium en kalium binnen institutionele normale grenzen
• Test protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,3 x ULN
• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten die een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan waarbij middelen worden gebruikt die cytochroom P450 (CYP) 3A4 niet sterk induceren of remmen met een ondetecteerbare virale lading binnen 6 maanden voorafgaand aan de studieregistratie, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen tekenen van progressie vertoont en geen steroïdenondersteuning krijgen gedurende ten minste 4 weken nadat de behandeling voor metastasen is voltooid en binnen 28 dagen voorafgaand aan de behandeling van metastasen. de eerste dosis studiebehandeling. Radiotherapie moet ten minste 4 weken voorafgaand aan de studieregistratie zijn gestopt. Hersenchirurgie mag niet binnen 3 maanden na studieregistratie hebben plaatsgevonden om in aanmerking te komen
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• De effecten van XL184 (cabozantinib), nivolumab en ipilimumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 5 maanden na de laatste dosis studietherapie. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid: 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [hCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de studietherapie. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar. Mannen die studietherapie krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis studietherapie. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig. WOCBP wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen jonger dan 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau < 40 mIE/ml hebben. WOCBP en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om zich aan anticonceptie te houden gedurende een periode van respectievelijk 5 en 7 maanden na de laatste dosis studietherapie. Deze duur is berekend op basis van de bovengrens van de halfwaardetijd voor nivolumab (25 dagen) en is gebaseerd op de protocolvereiste dat WOCBP anticonceptie gebruikt gedurende 5 halfwaardetijden plus 30 dagen en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP anticonceptie gebruiken gedurende 5 halfwaardetijden plus 90 dagen. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij (of de deelnemende partner) de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Patiënten moeten tabletten kunnen doorslikken
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen geen behandeling met systemische corticosteroïden (>= 10 mg/dag prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie nodig hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses < 10 mg/dag prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden bij patiënten met bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan, zelfs als >= 10 mg/dag prednison-equivalenten. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. Overgevoeligheidsreactie van het vertraagde type veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan, evenals premedicatie met steroïden voor contrastallergie
• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of een immuuncontrolepunt paden
• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met XL184 (cabozantinib), of een MET-targeting tyrosinekinaseremmer (TKI), of een MET-targeting monoklonaal antilichaam (MetMAb), zoals onartuzumab
• Patiënten mogen binnen 28 dagen op geen enkel deel van het lichaam bestraald zijn
• Patiënten mogen geen klinisch relevante, aanhoudende complicaties hebben als gevolg van eerdere bestralingstherapie. Er is geen bestralingstherapie toegestaan ​​terwijl de patiënt in studie is. Palliatieve bestralingstherapie, indien nodig, moet ten minste 28 dagen voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek zijn voltooid, zoals hierboven beschreven

• Patiënten mogen geen gelijktijdige behandeling met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel) nodig hebben. De volgende antistollingsmiddelen zijn toegestaan:

  • Lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen),
  • Laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH),
  • Therapeutische doses LMWH zijn toegestaan ​​bij patiënten zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis LMWH hebben gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor.
• Patiënten mogen geen grote operatie hebben ondergaan (bijv. gastro-intestinale [GI]-operatie of verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie of tandextractie) minstens 10 dagen vóór de eerste dosis. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking
• Patiënten mogen geen cytotoxische chemotherapie (inclusief cytotoxische chemotherapie in onderzoek) of biologische agentia (bijv. cytokines of antilichamen) hebben gekregen binnen 4 weken, of nitrosourea/mitomycine C binnen 4 weken, vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten kunnen met voorzichtigheid doorgaan met botmodificerende middelen (denosumab of bisfosfonaten).
• Patiënten die niet tot de uitgangswaarde zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben) volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v)0,5 tenzij de bijwerkingen (AE's) klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie, met uitzondering van alopecia
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen. Patiënten mogen binnen 4 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling geen ander type onderzoeksmiddel hebben gekregen om in aanmerking te komen

• Patiënten mogen geen gecorrigeerd QT-interval hebben berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 500 msec door elektrocardiogram (EKG) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 msec, moeten twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden uitgevoerd binnen 30 minuten na de eerste ECG, en zal het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF worden gebruikt. geschiktheid te bepalen
• Patiënten zouden geen bekende, onbehandelde hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen moeten hebben vanwege een slechte prognose en zorgen dat progressieve neurologische disfunctie de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou kunnen verstoren
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen
• Patiënten mogen geen gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A4-inductoren nodig hebben (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital of sint-janskruid). Omdat lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zullen patiënten worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel of kruidengeneesmiddel overweegt. Product

• Patiënten mogen geen ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte hebben, inclusief maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
    • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose [DVT], longembolie [PE]) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.

  • Aandoeningen van het maagdarmstelsel, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • De patiënt heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.
    • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis. Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet vóór de eerste dosis worden bevestigd.
  • Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing of een andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis.
  • Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
  • Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten.

  • Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

    • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
    • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
    • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat XL184 (cabozantinib) het potentieel heeft voor teratogene of abortieve effecten, en de effecten van nivolumab en ipilimumab op de zich ontwikkelende foetus zijn niet goed bekend. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met XL184 (cabozantinib), nivolumab of ipilimumab
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder hoge doses systemische corticosteroïden, moeten worden uitgesloten. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot: immuungerelateerde neurologische aandoeningen, zoals multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barré of myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of auto-immuunhepatitis. Patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte. Patiënten met vitiligo, type I diabetes mellitus (DM) of endocriene deficiënties (bijv. Thyroïditis) die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking. Patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met lokale medicatie, en patiënten met positieve serologie (bijv. voor systemische behandeling, maar zouden anders in aanmerking moeten komen