저분화 신경내분비종양에 대한 XL184(카보잔티닙), 니볼루맙 및 이필리무맙의 조합 테스트

포함 기준:

• 환자는 소세포 폐암 및 메르켈 세포 암종을 제외하고 2018년 세계보건기구(WHO) 분류에 따라 전이성, 조직학적으로 확인된 저분화 신경내분비 신생물이 있어야 합니다. 저분화 신경내분비 암종(소세포, 대세포 및 혼합 세포)의 모든 변형이 적격입니다.
• 이전 전신암 치료의 단 한 줄의 실패
• 환자는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전(v)1.1에 정의된 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• 환자는 안전하게 생검할 수 있는 병변을 가지고 있어야 하며 치료 전 및 치료 중 생검(병용 요법으로 치료 1개월 후) 및 기준선에서 혈액 수집을 할 의향이 있어야 합니다.
• 이전의 전신 암 요법은 병용 요법으로 치료한 주기 1일 1일 전 최소 4주 전에 완료되어야 합니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 절대 호중구 수 >= 과립구 콜로니 자극(GCSF) 인자 지원 없이 1,500/mcL
• 헤모글로빈 >= 9g/dL
• 기관 정상 한계 내의 혈청 갑상선 자극 호르몬(TSH)
• 혈소판 >= 100,000/mcL
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN); =< 3.0 x 길버트 증후군 환자의 ULN
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루탐산 옥살로아세트산 전이효소[SGOT])/알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 전이효소[SGPT]) =< 3.0 x 기관 ULN
• 알칼리 포스파타제 =< 3.0 x 제도적 ULN; =< 5.0 x 문서화된 뼈 전이가 있는 ULN
• 크레아티닌 =< 기관 ULN 또는 크레아티닌 청소율(CrCl) >= 50mL/분/1.73 m^2(Cockcroft-Gault 공식 사용)
• 혈청 알부민 >= 2.8g/dL
• 리파아제 < 2.0 x ULN 및 췌장염의 방사선학적 또는 임상적 증거 없음
• 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) =< 1mg 단백질/mg 크레아티닌
• 기관 정상 한계 내의 혈청 인, 칼슘, 마그네슘 및 칼륨
• 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 테스트 < 1.3 x ULN
• 연구 등록 전 6개월 이내에 감지할 수 없는 바이러스 로드가 있는 시토크롬 P450(CYP) 3A4를 강력하게 유도하거나 억제하지 않는 제제를 사용하여 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 환자는 이 임상시험에 참가할 수 있습니다.
• 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 환자의 경우, 필요한 경우 억제 요법으로 HBV 바이러스 부하를 감지할 수 없어야 합니다.
• C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 환자는 치료를 받고 치료를 받아야 합니다. 현재 치료 중인 HCV 감염 환자의 경우, 검출할 수 없는 HCV 바이러스 부하가 있는 경우 자격이 있습니다.
• 뇌전이 치료를 받은 환자는 중추신경계(CNS) 지시 치료 후 추적 뇌 영상에서 진행의 증거가 보이지 않고 전이 치료가 완료된 후 최소 4주 동안 그리고 치료를 받기 전 28일 이내에 스테로이드 지원을 중단한 경우 자격이 있습니다. 연구 치료제의 첫 번째 용량. 연구 등록 최소 4주 전에 방사선 요법을 중단해야 합니다. 자격을 갖추려면 연구 등록 후 3개월 이내에 뇌 수술이 발생하지 않아야 합니다.
• 자연경과 또는 치료가 연구 요법의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 동시 악성 종양이 있는 환자는 이 시험에 적합합니다.
• XL184(카보잔티닙), 니볼루맙 및 이필리무맙이 인간 태아 발달에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성(WOCBP)과 남성은 연구 시작 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 배리어 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. WOCBP는 연구 요법의 마지막 투여 후 5개월 동안 임신을 피하기 위해 적절한 방법을 사용해야 합니다. 가임 여성은 연구 요법 시작 전 24시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다(최소 민감도: 25 IU/L 또는 인간 융모막 성선 자극 호르몬[hCG]의 동등한 단위). 여성은 모유 수유를 해서는 안 됩니다. WOCBP와 성적으로 활발한 남성은 실패율이 연간 1% 미만인 모든 피임 방법을 사용해야 합니다. 연구 요법을 받고 WOCBP와 성적으로 활동적인 남성은 연구 요법의 마지막 투여 후 7개월 동안 피임법을 준수하도록 지시받을 것입니다. 가임 여성이 아닌 여성(즉, 폐경 후 또는 외과적으로 불임인 여성)과 무정자 남성은 피임이 필요하지 않습니다. WOCBP는 초경을 경험하고 외과적 불임 수술(자궁절제술 또는 양측 난소절제술)을 받지 않았거나 폐경 후가 아닌 모든 여성으로 정의됩니다. 폐경은 다른 생물학적 또는 생리학적 원인 없이 45세 이상의 여성에서 12개월 동안의 무월경으로 임상적으로 정의됩니다. 또한 55세 미만의 여성은 기록된 혈청 여포 자극 호르몬(FSH) 수치가 40mIU/mL 미만이어야 합니다. WOCBP 및 WOCBP와 성적으로 활동적인 남성은 연구 요법의 마지막 투여 후 각각 5개월 및 7개월의 기간 동안 피임을 준수하도록 지시받을 것입니다. 이 기간은 nivolumab의 반감기 상한(25일)을 사용하여 계산되었으며 WOCBP가 5 반감기 + 30일 동안 피임을 사용하고 WOCBP와 성적으로 활발한 남성이 다음 기간 동안 피임을 사용한다는 프로토콜 요구 사항을 기반으로 합니다. 5 반감기 + 90일. 본 연구에 참여하는 동안 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우, 그녀(또는 참여 파트너)는 치료 의사에게 즉시 알려야 합니다.
• 환자는 정제를 삼킬 수 있어야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력. 법적 대리인(LAR) 및/또는 가족 구성원이 있는 의사 결정 능력(IDMC) 장애가 있는 참가자도 자격이 있습니다.

제외 기준:

• 환자는 연구 약물 투여 전 28일 이내에 전신 코르티코스테로이드 치료(>= 10mg/일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물을 필요로 하지 않아야 합니다. 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 용량 < 10mg/일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다. 환자는 국소, 안구, 관절 내, 비강 및 흡입용 코르티코스테로이드(최소 전신 흡수)를 사용할 수 있습니다. 부신 기능 부전 환자의 전신 코르티코스테로이드의 생리학적 대체 용량은 >= 10 mg/day 프레드니손 등가물인 경우에도 허용됩니다. 조영제 알레르기에 대한 스테로이드 사전 투약과 마찬가지로 예방 또는 비자가 면역 상태(예: 접촉 알레르겐에 의해 유발되는 지연형 과민 반응)의 치료를 위한 단기 코르티코스테로이드는 허용됩니다.
• 환자는 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1, 항 PD-L2, 항 CTLA-4 항체 또는 T 세포 공동 자극 또는 면역 관문을 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물로 치료를 받은 적이 없어야 합니다. 통로
• 환자는 이전에 XL184(카보잔티닙) 또는 MET 표적 티로신 키나제 억제제(TKI) 또는 오나투주맙과 같은 MET 표적 단클론 항체(MetMAb)로 치료를 받은 적이 없어야 합니다.
• 환자는 28일 이내에 신체의 어떤 부분에도 방사선 치료를 받지 않아야 합니다.
• 환자는 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 없어야 합니다. 환자가 연구 중인 동안에는 방사선 요법이 허용되지 않습니다. 필요한 경우 완화 방사선 요법은 위에서 설명한 대로 연구에 등록하기 최소 28일 전에 완료해야 합니다.

• 환자는 경구 항응고제(예: 와파린, 직접 트롬빈 및 인자 Xa 억제제) 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와의 병용 치료가 필요하지 않아야 합니다. 다음 항응고제가 허용됩니다.

  • 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(해당 지역 지침에 따름),
  • 저용량 저분자량 헤파린(LMWH),
  • LMWH의 치료 용량은 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 6주 동안 LMWH의 안정적인 용량을 유지하고 항응고 요법 또는 종양으로 인한 임상적으로 유의한 출혈 합병증이 없는 알려진 뇌 전이가 없는 환자에게 허용됩니다.
• 환자는 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내에 대수술(예: 위장관[GI] 수술 또는 뇌 전이 제거 또는 생검)을 받은 적이 없어야 합니다. 대수술로 인한 완전한 상처 치유는 연구 치료제의 첫 투여 1개월 전, 소수술(예: 단순 절제 또는 발치)로 인한 상처 치유가 첫 번째 투여 최소 10일 전에 이루어져야 합니다. 이전 수술로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 환자는 자격이 없습니다.
• 환자는 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내에 세포독성 화학요법(연구용 세포독성 화학요법 포함) 또는 생물학적 제제(예: 사이토카인 또는 항체) 또는 4주 이내에 니트로소우레아/미토마이신 C를 투여받은 적이 없어야 합니다. 환자는 신중하게 뼈 변형제(데노수맙 또는 비스포스포네이트)를 계속 사용할 수 있습니다.
• 부작용(AE)이 발생하지 않는 한 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전(v)0.5에 따라 이전 항암 요법으로 인해 부작용으로부터 기준선으로 회복되지 않은 환자(즉, 잔류 독성 > 1등급) 탈모증을 제외하고 임상적으로 중요하지 않거나 지지 요법에 안정적입니다.
• 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자. 환자는 적격 대상이 되려면 첫 번째 연구 치료제 투여 전 4주 이내에 다른 유형의 연구용 제제를 받은 적이 없어야 합니다.

• 환자는 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 프리데리시아 공식(QTcF) > 심전도(EKG)에 의한 500msec로 계산된 수정된 QT 간격이 없어야 합니다.

  • 참고: 단일 EKG가 절대값 > 500msec의 QTcF를 표시하는 경우 초기 EKG 후 30분 이내에 약 3분 간격으로 두 번의 추가 EKG를 수행해야 하며 QTcF에 대한 이 세 번의 연속 결과의 평균이 사용됩니다. 자격을 결정하기 위해
• 환자는 불량한 예후 및 진행성 신경학적 기능 장애가 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 할 수 있다는 우려로 인해 알려지지 않은 치료되지 않은 뇌 전이 또는 연수막 전이가 없어야 합니다.
• 연구에 사용된 제제와 화학적 또는 생물학적 조성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 환자는 단클론항체에 대한 심각한 과민반응의 병력이 없어야 합니다.
• 환자는 강력한 CYP3A4 유도제(예: 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈 또는 세인트 존스 워트)와의 병용 치료가 필요하지 않아야 합니다. 이러한 작용제 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 자주 업데이트되는 의료 참고 문헌을 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일환으로, 환자는 다른 약제와의 상호작용의 위험과 새로운 약물을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방약 또는 약초를 고려하는 경우 해야 할 일에 대해 상담을 받습니다. 제품

• 환자는 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 심각한 병발 또는 최근 질병이 없어야 합니다.

  • 심혈관 장애:

    • 울혈성 심부전 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 3 또는 4, 불안정 협심증, 심각한 심장 부정맥.
    • 조절되지 않는 고혈압은 연구 치료제의 첫 투여 전 7일 이내에 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 수축기 혈압 > 140mmHg 또는 이완기 혈압 > 90mmHg로 정의되는 조절되지 않는 고혈압입니다.
    • 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 포함), 심근경색(MI) 또는 기타 허혈성 사건 또는 혈전색전증 사건(예: 심부 정맥 혈전증[DVT], 폐색전증[PE])이 첫 투여 전 6개월 이내에 발생했습니다.

  • 천공 또는 누공 형성 위험이 높은 질환을 포함한 GI 장애:

    • 환자가 위장관을 침범한 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(예: 크론병), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 맹장염, 급성 췌장염, 췌관 또는 총담관의 급성 폐색의 증거가 있는 경우, 또는 위 출구 막힘.
    • 첫 투여 전 6개월 이내에 복부 누공, 위장관 천공, 장폐색 또는 복강내 농양. 복강 내 농양의 완전한 치유는 첫 번째 투여 전에 확인되어야 합니다.
  • 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈 또는 객혈 또는 최초 투여 전 12주 이내에 유의한 출혈(예: 폐출혈)의 기타 병력.
  • 공동화 폐 병변 또는 알려진 기관내 또는 기관지 질환 징후.
  • 주요 혈관을 침범하거나 둘러싸는 병변.

  • 안전한 연구 참여를 방해하는 기타 임상적으로 중요한 장애.

    • 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절.
    • 비보상/증상성 갑상선기능저하증.
    • 중등도에서 중증의 간 장애(Child-Pugh B 또는 C).
• 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황이 있는 환자
• 임산부는 XL184(카보잔티닙)가 기형 유발 또는 낙태 효과를 일으킬 가능성이 있고 발달 중인 태아에 대한 니볼루맙 및 이필리무맙의 효과가 잘 알려져 있지 않기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다. 어머니의 치료에 이차적인 영아의 AE에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 어머니가 XL184(카보잔티닙), 니볼루맙 또는 이필리무맙으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 활동성 자가면역 질환이 있거나 재발 가능성이 있는 자가면역 질환의 병력이 있는 환자는 중요한 장기 기능에 영향을 미치거나 고용량의 전신 코르티코스테로이드를 포함한 면역 억제 치료가 필요할 수 있으므로 제외해야 합니다. 여기에는 다발성 경화증, 자가면역(탈수초성) 신경병증, 길랭-바레 증후군 또는 중증 근무력증과 같은 면역 관련 신경계 질환; 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 결합 조직 질환, 경피증, 염증성 장질환(IBD), 크론병, 궤양성 대장염 또는 자가면역 간염과 같은 전신 자가면역 질환. 독성 표피 괴사(TEN), 스티븐스-존슨 증후군 또는 인지질 증후군의 병력이 있는 환자는 질병의 재발 또는 악화 위험 때문에 제외되어야 합니다. 생리적 코르티코스테로이드를 포함한 대체 호르몬으로 관리되는 백반증, I형 진성 당뇨병(DM) 또는 내분비 결핍증(예: 갑상선염)이 있는 환자가 적합합니다. 류마티스 관절염 및 기타 관절병증이 있는 환자, 국소 약물로 조절되는 쇼그렌 증후군 및 건선, 혈청 검사 양성 환자(예: 항핵 항체[ANA] 또는 항갑상선 항체)는 표적 장기 침범의 존재 및 잠재적 필요성에 대해 평가해야 합니다. 전신 치료를 위해 그러나 그렇지 않으면 자격이 있어야합니다