Prueba de la combinación de XL184 (cabozantinib), nivolumab e ipilimumab para tumores neuroendocrinos pobremente diferenciados

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener neoplasias neuroendocrinas poco diferenciadas metastásicas confirmadas histológicamente según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2018, con la excepción del cáncer de pulmón de células pequeñas y el carcinoma de células de Merkel. Todas las variaciones de carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado (células pequeñas, células grandes y células mixtas) son elegibles
• Fracaso de una sola línea de tratamiento previo del cáncer sistémico
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
• Los pacientes deben tener lesiones que se puedan biopsiar de forma segura y estar dispuestos a someterse a una biopsia previa al tratamiento y durante el tratamiento (después de 1 mes de tratamiento con el régimen combinado) y una extracción de sangre al inicio.
• El tratamiento previo contra el cáncer sistémico debe haberse completado al menos 4 semanas antes del día 1 del ciclo 1 de tratamiento con el régimen combinado
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH) sérica dentro de los límites normales institucionales
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (ULN); =< 3,0 x LSN para pacientes con síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3,0 x LSN institucional
• Fosfatasa alcalina =< 3,0 x ULN institucional; =< 5,0 x ULN con metástasis óseas documentadas
• Creatinina =< ULN institucional O aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2 (usando la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dL
• Lipasa < 2,0 x ULN y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1 mg de proteína/mg de creatinina
• Fósforo, calcio, magnesio y potasio séricos dentro de los límites institucionales normales
• Prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz que utiliza agentes que no inducen ni inhiben fuertemente el citocromo P450 (CYP) 3A4 con carga viral indetectable dentro de los 6 meses anteriores al registro del estudio son elegibles para este ensayo
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión y no reciben apoyo con esteroides durante al menos 4 semanas después de completar el tratamiento para las metástasis y dentro de los 28 días anteriores a la la primera dosis del tratamiento del estudio. La radioterapia debería haberse interrumpido al menos 4 semanas antes del registro en el estudio. La cirugía cerebral no debería haber ocurrido dentro de los 3 meses posteriores al registro en el estudio para ser elegible
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Se desconocen los efectos de XL184 (cabozantinib), nivolumab e ipilimumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses después de la última dosis de la terapia del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima: 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [hCG]) dentro de las 24 horas anteriores al inicio de la terapia del estudio. Las mujeres no deben estar amamantando. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de <1% por año. A los hombres que reciben la terapia del estudio y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis de la terapia del estudio. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción. WOCBP se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) documentado < 40 mIU/mL. WOCBP y los hombres sexualmente activos con WOCBP recibirán instrucciones de adherirse a la anticoncepción durante un período de 5 y 7 meses, respectivamente, después de la última dosis de la terapia del estudio. Estas duraciones se calcularon usando el límite superior de la vida media de nivolumab (25 días) y se basan en el requisito del protocolo de que WOCBP use anticonceptivos durante 5 vidas medias más 30 días y los hombres sexualmente activos con WOCBP usen anticonceptivos durante 5 vidas medias más 90 días. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, ella (o la pareja participante) debe informar al médico tratante de inmediato.
• Los pacientes deben poder tragar tabletas.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben requerir tratamiento con corticosteroides sistémicos (>= 10 mg/día de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal < 10 mg/día de equivalentes de prednisona están permitidas en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos en pacientes con insuficiencia suprarrenal, incluso si son >= 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto), al igual que la premedicación con esteroides para la alergia al medio de contraste.
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o al punto de control inmunitario. caminos
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con XL184 (cabozantinib), o cualquier inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) dirigido a MET, o cualquier anticuerpo monoclonal dirigido a MET (MetMAb), como onartuzumab
• Los pacientes no deben haber recibido radioterapia en ninguna parte del cuerpo dentro de los 28 días.
• Los pacientes no deben tener complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa. No se permite la radioterapia mientras el paciente está en estudio. La radioterapia paliativa, si es necesaria, debe completarse al menos 28 días antes de la inscripción en el estudio como se describe anteriormente.

• Los pacientes no deben requerir tratamiento concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los siguientes anticoagulantes están permitidos:

  • Aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables),
  • Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas,
  • Las dosis terapéuticas de HBPM están permitidas en pacientes sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.
• Los pacientes no deben haberse sometido a una cirugía mayor (p. ej., cirugía gastrointestinal [GI] o extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple o extracción dental) al menos 10 días antes de la primera dosis. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. ej., citoquinas o anticuerpos) dentro de las 4 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes pueden continuar con agentes modificadores óseos (denosumab o bisfosfonatos) con precaución.
• Pacientes que no se han recuperado al valor inicial de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerosa anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión (v) 0.5 a menos que los eventos adversos (AE) son clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo, con la excepción de la alopecia
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación. Los pacientes no deben haber recibido ningún otro tipo de agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio para ser elegibles.

• Los pacientes no deben tener un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (EKG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Si un solo EKG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 mseg, se deben realizar dos EKG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al EKG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad
• Los pacientes no deben tener metástasis cerebrales no tratadas conocidas o metástasis leptomeníngeas debido al mal pronóstico y la preocupación de que la disfunción neurológica progresiva pueda confundir la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes utilizados en el estudio
• Los pacientes no deben tener antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a ningún anticuerpo monoclonal.
• Los pacientes no deben requerir tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital o hierba de San Juan). Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará a los pacientes sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o a base de hierbas. producto

• Los pacientes no deben tener enfermedades intercurrentes o recientes no controladas, significativas, incluidas, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los siete días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda [TVP], embolia pulmonar [EP]) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

  • Trastornos gastrointestinales, incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • El paciente tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.
    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis.
  • Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.
  • Lesiones pulmonares cavitadas o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
  • Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante.

  • Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

    • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
    • Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
    • Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque XL184 (cabozantinib) tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos, y los efectos de nivolumab e ipilimumab en el feto en desarrollo no se conocen bien. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con XL184 (cabozantinib), nivolumab o ipilimumab.
• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidas dosis altas de corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, pero no se limitan a: enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, como esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré o miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o hepatitis autoinmune. Los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Los pacientes con vitíligo, diabetes mellitus (DM) tipo I o deficiencias endocrinas (p. ej., tiroiditis) tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlados con medicación tópica, y los pacientes con serología positiva (p. ej., anticuerpos antinucleares [ANA] o anticuerpos antitiroideos) deben ser evaluados para determinar la presencia de afectación de órganos diana y la necesidad potencial para el tratamiento sistémico, pero por lo demás debe ser elegible