Testare la combinazione di XL184 (Cabozantinib), Nivolumab e Ipilimumab per tumori neuroendocrini scarsamente differenziati

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere neoplasie neuroendocrine scarsamente differenziate confermate istologicamente metastatiche secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2018, ad eccezione del carcinoma polmonare a piccole cellule e del carcinoma a cellule di Merkel. Sono ammissibili tutte le varianti di carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato (a piccole cellule, a grandi cellule e a cellule miste).
• Fallimento di una sola linea di precedente trattamento del cancro sistemico
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• I pazienti devono avere lesioni che possono essere biopsiate in modo sicuro ed essere disposti a sottoporsi a una biopsia pre-trattamento e durante il trattamento (dopo 1 mese di trattamento con il regime di combinazione) e un prelievo di sangue al basale
• La precedente terapia del cancro sistemico deve essere stata completata almeno 4 settimane prima del ciclo 1 giorno 1 di trattamento con il regime di combinazione
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF)
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Ormone stimolante la tiroide (TSH) sierico entro i limiti normali istituzionali
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN); =< 3,0 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3,0 x ULN istituzionale
• Fosfatasi alcalina =< 3,0 x ULN istituzionale; =< 5,0 x ULN con metastasi ossee documentate
• Creatinina =< ULN istituzionale O clearance della creatinina (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (usando la formula di Cockcroft-Gault)
• Albumina sierica >= 2,8 g/dL
• Lipasi < 2,0 x ULN e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite
• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) =< 1 mg proteine/mg creatinina
• Fosforo sierico, calcio, magnesio e potassio entro i limiti normali istituzionali
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x ULN
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace che utilizzano agenti che non inducono o inibiscono fortemente il citocromo P450 (CYP) 3A4 con carica virale non rilevabile entro 6 mesi prima della registrazione allo studio sono idonei per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione e sono senza supporto steroideo per almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento per le metastasi ed entro 28 giorni prima di la prima dose del trattamento in studio. La radioterapia deve essere interrotta almeno 4 settimane prima della registrazione allo studio. La chirurgia cerebrale non dovrebbe essersi verificata entro 3 mesi dalla registrazione dello studio per essere ammissibili
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• Gli effetti di XL184 (cabozantinib), nivolumab e ipilimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima: 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [hCG]) entro 24 ore prima dell'inizio della terapia in studio. Le donne non devono allattare. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento < 1% all'anno. Gli uomini che ricevono la terapia in studio e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione. WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non è in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) < 40 mIU/mL. WOCBP e uomini sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 5 e 7 mesi, rispettivamente, dopo l'ultima dose della terapia in studio. Queste durate sono state calcolate utilizzando il limite superiore dell'emivita per nivolumab (25 giorni) e si basano sul requisito del protocollo secondo cui i WOCBP usano la contraccezione per 5 emivite più 30 giorni e gli uomini sessualmente attivi con WOCBP usano la contraccezione per 5 emivite più 90 giorni. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, lei (o il partner partecipante) deve informare immediatamente il medico curante
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono richiedere un trattamento con corticosteroidi sistemici (>= 10 mg/die di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori nei 28 giorni precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive < 10 mg/die equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi fisiologicamente sostitutive di corticosteroidi sistemici in pazienti con insufficienza surrenalica, anche se >= 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto), così come la premedicazione steroidea per l'allergia al mezzo di contrasto
• I pazienti non devono essere stati trattati in precedenza con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o al checkpoint immunitario percorsi
• I pazienti non devono essere stati trattati in precedenza con XL184 (cabozantinib), o qualsiasi inibitore della tirosin-chinasi (TKI) mirato al MET o qualsiasi anticorpo monoclonale mirato al MET (MetMAb), come onartuzumab
• I pazienti non devono aver ricevuto radioterapia in nessuna parte del corpo entro 28 giorni
• I pazienti non devono avere complicanze clinicamente rilevanti e in corso da una precedente radioterapia. Non è consentita la radioterapia mentre il paziente è in studio. La radioterapia palliativa, se necessaria, deve essere completata almeno 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio come descritto sopra

• I pazienti non devono richiedere un trattamento concomitante con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Sono consentiti i seguenti anticoagulanti:

  • Aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili),
  • Eparine a basso peso molecolare a basso dosaggio (LMWH),
  • Le dosi terapeutiche di LMWH sono consentite nei pazienti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore
• I pazienti non devono aver subito un intervento chirurgico maggiore (ad es. Chirurgia gastrointestinale [GI] o rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio e da un intervento chirurgico minore (ad esempio, semplice escissione o estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose. I pazienti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• I pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia citotossica (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) entro 4 settimane, o nitrosourea/mitomicina C entro 4 settimane, prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti possono continuare ad assumere agenti modificanti l'osso (denosumab o bifosfonati) con cautela
• Pazienti che non si sono ripresi al basale dagli eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v)0.5 a meno che gli eventi avversi (AE) sono clinicamente non significative e/o stabili con terapia di supporto, ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali. I pazienti non devono aver ricevuto nessun altro tipo di agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio per essere idonei

• I pazienti non devono avere un intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) > 500 msec mediante elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  • Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 msec, devono essere eseguiti due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità
• I pazienti non dovrebbero avere metastasi cerebrali note e non trattate o metastasi leptomeningee a causa della prognosi infausta e del timore che la disfunzione neurologica progressiva possa confondere la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti utilizzati nello studio
• I pazienti non devono avere una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad alcun anticorpo monoclonale
• I pazienti non devono richiedere un trattamento concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital o erba di San Giovanni). Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, i pazienti saranno informati sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o a base di erbe Prodotto

• I pazienti non devono avere malattie incontrollate, significative intercorrenti o recenti incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro sette giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda [TVP], embolia polmonare [EP]) nei 6 mesi precedenti la prima dose.

  • Disturbi GI compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il paziente ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. La completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose.
  • Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose.
  • Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
  • Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni.

  • Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

    • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
    • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
    • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché XL184 (cabozantinib) ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi e gli effetti di nivolumab e ipilimumab sul feto in via di sviluppo non sono ben noti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con XL184 (cabozantinib), nivolumab o ipilimumab
• Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo, inclusi corticosteroidi sistemici ad alte dosi. Questi includono ma non sono limitati a: malattie neurologiche immuno-correlate, come sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre o miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa o epatite autoimmune. I pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I (DM) o carenze endocrine (ad es. Tiroidite) gestiti con ormoni sostitutivi, inclusi i corticosteroidi fisiologici. I pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva (ad es. anticorpi antinucleari [ANA] o anticorpi anti-tiroide) devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità per il trattamento sistemico, ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile