Testen der Kombination von XL184 (Cabozantinib), Nivolumab und Ipilimumab bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2018 metastasierende, histologisch bestätigte, schlecht differenzierte neuroendokrine Neoplasien aufweisen, mit Ausnahme von kleinzelligem Lungenkrebs und Merkelzellkarzinom. Alle Variationen des schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinoms (kleinzellig, großzellig und gemischtzellig) sind förderfähig
• Versagen nur einer Linie der vorherigen systemischen Krebsbehandlung
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 definiert
• Die Patienten müssen Läsionen haben, die sicher biopsiert werden können, und bereit sein, sich vor und während der Behandlung einer Biopsie (nach 1 Monat Behandlung mit dem Kombinationsschema) und einer Blutabnahme zu Studienbeginn zu unterziehen
• Eine vorherige systemische Krebstherapie muss mindestens 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 der Behandlung mit dem Kombinationsschema abgeschlossen worden sein
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (GCSF).
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Serum innerhalb normaler institutioneller Grenzen
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN); =< 3,0 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutioneller ULN
• Alkalische Phosphatase = < 3,0 x institutioneller ULN; =< 5,0 x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen
• Kreatinin = < institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Lipase < 2,0 x ULN und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf eine Pankreatitis
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1 mg Protein/mg Kreatinin
• Serum-Phosphor, -Kalzium, -Magnesium und -Kalium innerhalb der institutionellen Normalgrenzen
• Test auf Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit Wirkstoffen erhalten, die Cytochrom P450 (CYP) 3A4 nicht stark induzieren oder hemmen, mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten vor der Studienregistrierung, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt und mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Metastasenbehandlung und innerhalb von 28 Tagen davor keine Steroidunterstützung erhalten die erste Dosis des Studienmedikaments. Die Strahlentherapie sollte mindestens 4 Wochen vor Studienregistrierung beendet worden sein. Eine Gehirnoperation sollte nicht innerhalb von 3 Monaten nach der Studienregistrierung stattgefunden haben, um förderfähig zu sein
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Die Auswirkungen von XL184 (Cabozantinib), Nivolumab und Ipilimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie zu vermeiden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studientherapie ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität: 25 IE/l oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [hCG]) vorliegen. Frauen dürfen nicht stillen. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die die Studientherapie erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis der Studientherapie an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung. WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum < 40 mIU/ml aufweisen. WOCBP und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 5 bzw. 7 Monaten nach der letzten Dosis der Studientherapie einzuhalten. Diese Dauern wurden anhand der Obergrenze der Halbwertszeit für Nivolumab (25 Tage) berechnet und basieren auf der Protokollanforderung, dass WOCBP 5 Halbwertszeiten plus 30 Tage lang verhütet und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, Verhütungsmittel anwenden 5 Halbwertszeiten plus 90 Tage. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, muss sie (oder der teilnehmende Partner) den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments keine systemische Kortikosteroidbehandlung (>= 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) oder andere immunsuppressive Medikamente benötigen. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen < 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) anwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz sind erlaubt, auch wenn >= 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe oder Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig, ebenso wie eine Steroidprämedikation bei Kontrastmittelallergie
• Die Patienten dürfen zuvor nicht mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt worden sein, das spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder einen Immun-Checkpoint abzielt Wege
• Die Patienten dürfen zuvor nicht mit XL184 (Cabozantinib) oder einem MET-Targeting-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) oder einem MET-Targeting-monoklonalen Antikörper (MetMAb) wie Onartuzumab behandelt worden sein
• Die Patienten dürfen innerhalb von 28 Tagen keine Strahlentherapie an irgendeinem Körperteil erhalten haben
• Die Patienten dürfen keine klinisch relevanten, andauernden Komplikationen durch eine vorherige Strahlentherapie haben. Während sich der Patient in der Studie befindet, ist keine Strahlentherapie erlaubt. Eine palliative Strahlentherapie sollte, falls erforderlich, mindestens 28 Tage vor der Aufnahme in die Studie wie oben beschrieben abgeschlossen sein

• Die Patienten dürfen keine gleichzeitige Behandlung mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Hemmer) oder Thrombozytenhemmern (z. B. Clopidogrel) benötigen. Folgende Antikoagulanzien sind erlaubt:

  • Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den lokal geltenden Richtlinien),
  • Niedrig dosierte Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH),
  • Therapeutische Dosen von LMWH sind bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile LMWH-Dosis erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten
• Die Patienten dürfen sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keiner größeren Operation unterzogen haben (z. B. Magen-Darm-Operation [GI] oder Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision oder Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine zytotoxische Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologischer Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) oder innerhalb von 4 Wochen Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C erhalten haben. Die Patienten können die Behandlung mit knochenmodifizierenden Wirkstoffen (Denosumab oder Bisphosphonate) mit Vorsicht fortsetzen
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht bis zum Ausgangswert erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen) gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)0.5, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse (AEs) klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil sind, mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten. Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine andere Art von Prüfsubstanz erhalten haben, um in Frage zu kommen

• Die Patienten dürfen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments kein korrigiertes QT-Intervall haben, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms im Elektrokardiogramm (EKG).

  • Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen
• Patienten sollten keine bekannten, unbehandelten Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen haben, da die Prognose schlecht ist und Bedenken bestehen, dass eine fortschreitende neurologische Dysfunktion die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen könnte
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Die Patienten dürfen keine schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte haben
• Patienten dürfen keine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital oder Johanniskraut) benötigen. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung werden die Patienten über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies oder pflanzliches Arzneimittel in Erwägung zieht Produkt

• Die Patienten dürfen keine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von sieben Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT], Lungenembolie [LE]) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Der Patient hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Verstopfung des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Magenausgangsobstruktion.
    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden.
  • Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse oder andere signifikante Blutungen in der Anamnese (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis.
  • Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
  • Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen.

  • Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

    • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
    • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
    • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da XL184 (Cabozantinib) das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat und die Wirkungen von Nivolumab und Ipilimumab auf den sich entwickelnden Fötus nicht gut bekannt sind. Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit XL184 (Cabozantinib), Nivolumab oder Ipilimumab behandelt wird
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich hochdosierter systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem: immunbedingte neurologische Erkrankungen wie Multiple Sklerose, autoimmune (demyelinisierende) Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom oder Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Autoimmunhepatitis. Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus (DM) oder endokrinen Mängeln (z. B. Thyreoiditis), die mit Ersatzhormonen, einschließlich physiologischer Kortikosteroide, behandelt werden, sind geeignet. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie (z. B. antinukleäre Antikörper [ANA] oder Anti-Schilddrüsen-Antikörper) sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und möglichen Notwendigkeit untersucht werden für eine systemische Behandlung, sollten aber ansonsten förderfähig sein