XL184:n (kabotsantinibi), nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmän testaus huonosti erilaistuneiden neuroendokriinisten kasvainten varalta

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla tulee olla metastaattisia, histologisesti vahvistettuja huonosti eriytyviä neuroendokriinisia kasvaimia Maailman terveysjärjestön (WHO) vuoden 2018 luokituksen mukaan, lukuun ottamatta pienisoluista keuhkosyöpää ja merkelsolusyöpää. Kaikki huonosti erilaistuneen neuroendokriinisen karsinooman muunnelmat (pienisolut, suuret solut ja sekasolut) ovat kelvollisia
• Vain yhden aikaisemman systeemisen syövän hoidon epäonnistuminen
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version (v)1.1 mukaisesti
• Potilailla on oltava leesiot, joista voidaan ottaa biopsia turvallisesti, ja heidän on oltava valmiita ottamaan esihoito ja hoidon aikana biopsia (yhden kuukauden yhdistelmähoidon jälkeen) ja verinäytteet lähtötilanteessa
• Aikaisempi systeeminen syövän hoito on oltava päättynyt vähintään 4 viikkoa ennen syklin 1 päivää 1 yhdistelmähoitoa
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcL ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan (GCSF) tekijän tukea
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Seerumin kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) laitosnormien rajoissa
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN); =< 3,0 x ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3,0 x laitoksen ULN
• Alkalinen fosfataasi = < 3,0 x laitoksen ULN; =< 5,0 x ULN dokumentoiduilla luumetastaaseilla
• Kreatiniini =< laitoksen ULN TAI kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa)
• Seerumin albumiini >= 2,8 g/dl
• Lipaasi < 2,0 x ULN, eikä radiologista tai kliinistä näyttöä haimatulehduksesta
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1 mg proteiinia/mg kreatiniinia
• Seerumin fosfori, kalsium, magnesium ja kalium laitosnormien rajoissa
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 x ULN
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa, jossa käytetään aineita, jotka eivät indusoi tai estä voimakkaasti sytokromi P450 (CYP) 3A4:ää ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä, ovat kelvollisia osallistumaan tähän tutkimukseen.
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä ja he eivät saa steroiditukea vähintään 4 viikon ajan etäpesäkkeiden hoidon päättymisen jälkeen ja 28 päivää ennen hoitoa. ensimmäinen annos tutkimushoitoa. Sädehoito olisi pitänyt lopettaa vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Aivoleikkausta ei olisi pitänyt tehdä kolmen kuukauden sisällä tutkimukseen rekisteröitymisestä, jotta se olisi kelvollinen
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• XL184:n (kabotsantinibi), nivolumabin ja ipilimumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on sopia käytettävä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys: 25 IU/L tai vastaava yksikkö ihmisen koriongonadotropiinia [hCG]) 24 tunnin kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Naiset eivät saa imettää. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa. Miehiä, jotka saavat tutkimusterapiaa ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriileillä) eivätkä atsoospermiset miehet eivät tarvitse ehkäisyä. WOCBP määritellään naiseksi, jolla on kuukautiset ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava dokumentoitu seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso < 40 mIU/ml. WOCBP:tä ja miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 5 ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Nämä kestoajat on laskettu käyttämällä nivolumabin puoliintumisajan ylärajaa (25 päivää), ja ne perustuvat protokollavaatimukseen, jonka mukaan WOCBP käyttää ehkäisyä 5 puoliintumisajan ja 30 päivän ajan ja miehet, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, käyttävät ehkäisyä 5 puoliintumisaikaa plus 90 päivää. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen (tai osallistuvan kumppanin) on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille
• Potilaiden on voitava niellä tabletit
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös tukikelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat eivät saa vaatia systeemistä kortikosteroidihoitoa (>= 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä 28 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen antamista. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset < 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Potilaat saavat käyttää paikallisesti, okulaarisesti, nivelensisäisesti, intranasaalisesti ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä). Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvaavat annokset lisämunuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ovat sallittuja, vaikka prednisonia vastaava määrä >= 10 mg/vrk. Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu, samoin kuin varjoaineallergian steroidien esilääkitys
• Potilaita ei saa olla aiemmin hoidettu anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millään muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu erityisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunijärjestelmän tarkistuspisteeseen. polkuja
• Potilaita ei saa olla aiemmin hoidettu XL184:llä (kabotsantinibi) tai millään MET-kohdistuvalla tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla (TKI) tai millään MET-kohdistuvalla monoklonaalisella vasta-aineella (MetMAb), kuten onartutsumabilla.
• Potilaat eivät saa olla saaneet sädehoitoa mihinkään kehon osaan 28 päivän kuluessa
• Potilailla ei saa olla kliinisesti merkittäviä, jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta. Sädehoitoa ei sallita potilaan tutkimuksen aikana. Tarvittaessa palliatiivinen sädehoito tulee suorittaa vähintään 28 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista edellä kuvatulla tavalla

• Potilaat eivät saa vaatia samanaikaista hoitoa oraalisilla antikoagulantteilla (esim. varfariinilla, suoralla trombiinilla ja tekijä Xa:n estäjillä) tai verihiutaleiden estäjillä (esim. klopidogreeli). Seuraavat antikoagulantit ovat sallittuja:

  • Pieniannoksinen aspiriini sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan),
  • Pieniannoksiset pienen molekyylipainon hepariinit (LMWH),
  • LMWH:n terapeuttiset annokset ovat sallittuja potilaille, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka ovat saaneet vakaan LMWH-annoksen vähintään 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja joilla ei ole ollut kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatio-ohjelmasta tai kasvaimesta.
• Potilaille ei saa olla tehty suurta leikkausta (esim. maha-suolikanavan [GI] leikkausta tai aivometastaasin poistoa tai biopsiaa) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 1 kuukausi ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus tai hampaan poisto) vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat eivät saa olla saaneet sytotoksista kemoterapiaa (mukaan lukien tutkittava sytotoksinen kemoterapia) tai biologisia aineita (esim. sytokiinejä tai vasta-aineita) 4 viikon kuluessa tai nitrosoureoita/mitomysiini C:tä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat voivat jatkaa luustoa muokkaavien aineiden (denosumabi tai bisfosfonaatit) käyttöä varoen
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet lähtötasolle aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > luokka 1) haittatapahtumien yleisen terminologian kriteerien (CTCAE) version (v) 0,5 mukaisesti, elleivät haittatapahtumat (AE) ole ovat kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa, lukuun ottamatta hiustenlähtöä
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita. Potilaat eivät saa olla saaneet minkäänlaista muuta tutkimusainetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ollakseen kelvollisia

• Potilailla ei saa olla Friderician kaavan (QTcF) mukaan laskettua korjattua QT-aikaa > 500 ms EKG:llä 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Huomautus: Jos yksittäinen EKG näyttää QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, on suoritettava kaksi uutta EKG:tä noin 3 minuutin välein 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi
• Potilailla ei pitäisi olla tunnettuja, hoitamattomia aivometastaaseja tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä huonon ennusteen vuoksi ja koska he ovat huolissaan siitä, että etenevä neurologinen toimintahäiriö voisi sekoittaa neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tutkimuksessa käytetyt aineet
• Potilailla ei saa olla aiemmin ollut vakavia yliherkkyysreaktioita monoklonaalisille vasta-aineille
• Potilaat eivät saa vaatia samanaikaista hoitoa vahvoilla CYP3A4-indusoijilla (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali tai mäkikuisma). Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen menettelyjä potilaita neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uutta käsikauppalääkettä tai yrttiä. tuote

• Potilailla ei saa olla hallitsematonta, merkittävää samanaikaista tai äskettäistä sairautta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.
    • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvana verenpaineena (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen huolimatta optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta seitsemän päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotromboosi [DVT], keuhkoembolia [PE]) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.

  • Ruoansulatuskanavan häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

    • Potilaalla on merkkejä ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliittista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.
    • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä annosta.
  • Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  • Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.
  • Leesiot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät sen.

  • Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

    • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
    • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
    • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska XL184:llä (kabotsantinibillä) voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia, ja nivolumabin ja ipilimumabin vaikutuksia kehittyvään sikiöön ei tunneta hyvin. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski, joka johtuu äidin hoidosta, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan XL184:llä (kabotsantinibi), nivolumabilla tai ipilimumabilla.
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja jotka voivat vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien suuriannoksiset systeemiset kortikosteroidit, tulee sulkea pois. Näitä ovat, mutta eivät rajoitu niihin: immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, kuten multippeliskleroosi, autoimmuuni (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä tai myasthenia gravis; systeeminen autoimmuunisairaus, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE), sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai autoimmuunihepatiitti. Potilaat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä, tulee sulkea pois taudin uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi. Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes (DM) tai endokriiniset puutteet (esim. kilpirauhastulehdus), joita hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, ovat kelvollisia. Potilailta, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, jota hoidetaan paikallisella lääkityksellä, sekä potilailta, joilla on positiivinen serologia (esim. antinukleaariset vasta-aineet [ANA] tai kilpirauhasen vastaiset vasta-aineet), tulee arvioida kohde-elimen osallistuminen ja mahdollinen tarve systeemiseen hoitoon, mutta sen pitäisi muuten olla kelvollinen