Тестирование комбинации XL184 (кабозантиниб), ниволумаба и ипилимумаба при низкодифференцированных нейроэндокринных опухолях

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь метастатические, гистологически подтвержденные низкодифференцированные нейроэндокринные новообразования в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2018 года, за исключением мелкоклеточного рака легкого и карциномы из клеток Меркеля. Подходят все варианты низкодифференцированной нейроэндокринной карциномы (мелкоклеточная, крупноклеточная и смешанная клетка).
• Неэффективность только одной линии предшествующего системного лечения рака
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1.
• Пациенты должны иметь поражения, которые можно безопасно подвергнуть биопсии, и они должны быть готовы пройти биопсию до и во время лечения (после 1 месяца лечения комбинированным режимом) и забор крови на исходном уровне.
• Предшествующая системная противоопухолевая терапия должна быть завершена не менее чем за 4 недели до 1-го дня 1-го цикла лечения комбинированной схемой.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл без поддержки гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора (GCSF)
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Сывороточный тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах установленной нормы
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); =< 3,0 x ВГН для пациентов с синдромом Жильбера
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x ВГН учреждения
• Щелочная фосфатаза = < 3,0 x ВГН учреждения; =< 5,0 x ВГН с подтвержденными костными метастазами
• Креатинин = < ВГН учреждения ИЛИ клиренс креатинина (CrCl) >= 50 мл/мин/1,73 m^2 (по формуле Кокрофта-Голта)
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл
• Липаза < 2,0 x ULN и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита
• Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) = < 1 мг белка/мг креатинина
• Фосфор, кальций, магний и калий в сыворотке в пределах установленной нормы
• Тест протромбинового времени (PT)/международного нормализованного отношения (INR) и частичного тромбопластинового времени (PTT) < 1,3 x ULN
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с использованием агентов, которые не сильно индуцируют или ингибируют цитохром P450 (CYP) 3A4, с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев до регистрации в исследовании, имеют право на участие в этом исследовании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования и не получает стероидной поддержки в течение как минимум 4 недель после завершения лечения метастазов и в течение 28 дней до лечения. первую дозу исследуемого препарата. Лучевую терапию следует прекратить не менее чем за 4 недели до регистрации в исследовании. Операции на головном мозге не должны были проводиться в течение 3 месяцев после регистрации в исследовании, чтобы иметь право на участие.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Влияние XL184 (кабозантиниб), ниволумаба и ипилимумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемой терапии. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность: 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала исследуемой терапии. Женщины не должны кормить грудью. Сексуально активные мужчины с WOCBP должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач < 1% в год. Мужчинам, получающим исследуемую терапию и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемой терапии. Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции. WOCBP определяется как любая женщина, которая испытала менархе и не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови < 40 мМЕ/мл. WOCBP и мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, будут проинструктированы о соблюдении мер контрацепции в течение 5 и 7 месяцев соответственно после приема последней дозы исследуемой терапии. Эти продолжительности были рассчитаны с использованием верхнего предела периода полувыведения ниволумаба (25 дней) и основаны на требованиях протокола, согласно которым WOCBP должны использовать контрацепцию в течение 5 периодов полувыведения плюс 30 дней, а мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать контрацепцию в течение 5 периодов полувыведения плюс 90 дней. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, она (или участвующий партнер) должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Пациенты должны иметь возможность глотать таблетки
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны нуждаться в лечении системными кортикостероидами (>= 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) или другими иммунодепрессантами в течение 28 дней до введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечниками в дозах <10 мг/день в эквиваленте преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Пациентам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Физиологическая заместительная доза системных кортикостероидов у пациентов с надпочечниковой недостаточностью разрешена, даже если >= 10 мг/день в эквиваленте преднизолона. Допускается краткий курс кортикостероидов для профилактики или лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном), а также премедикация стероидами при аллергии на контраст.
• Пациенты не должны ранее получать лечение антителами анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любыми другими антителами или препаратами, специально нацеленными на костимуляцию Т-клеток или иммунную контрольную точку. пути
• Пациенты не должны ранее получать лечение XL184 (кабозантиниб) или любым ингибитором тирозинкиназы (TKI), нацеленным на МЕТ, или любым моноклональным антителом, нацеленным на МЕТ (MetMAb), таким как онартузумаб.
• Пациенты не должны получать лучевую терапию на любую часть тела в течение 28 дней.
• Пациенты не должны иметь клинически значимых продолжающихся осложнений от предшествующей лучевой терапии. Лучевая терапия запрещена, пока пациент находится на исследовании. Паллиативная лучевая терапия, при необходимости, должна быть завершена не менее чем за 28 дней до включения в исследование, как описано выше.

• Пациентам не должно требоваться сопутствующее лечение пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямым тромбином и ингибиторами фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелем). Разрешены следующие антикоагулянты:

  • Низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями),
  • низкодозированные низкомолекулярные гепарины (НМГ),
  • Терапевтические дозы НМГ разрешены пациентам без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу НМГ в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата и у которых не было клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с антикоагулянтной схемой или опухолью.
• Пациенты не должны подвергаться серьезной операции (например, операции на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление ран после серьезной хирургической операции должно произойти за 1 месяц до введения первой дозы исследуемого препарата, а после незначительной хирургической операции (например, простого иссечения или удаления зуба) — по крайней мере за 10 дней до первой дозы. Пациенты с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей операции не подходят.
• Пациенты не должны получать цитотоксическую химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела) в течение 4 недель или препараты нитромочевины/митомицина С в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты могут с осторожностью продолжать прием препаратов, модифицирующих костную ткань (деносумаб или бисфосфонаты).
• Пациенты, которые не восстановились до исходного уровня после нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > степени 1) в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE), версия (v) 0,5, за исключением нежелательных явлений (НЯ) клинически незначимы и/или стабильны при поддерживающей терапии, за исключением алопеции
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты. Пациенты не должны получать какой-либо другой тип исследуемого препарата в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, чтобы иметь право на участие.

• Пациенты не должны иметь скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF), > 500 мс по электрокардиограмме (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  • Примечание. Если одна ЭКГ показывает QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости
• Пациенты не должны были знать о нелеченных метастазах в головной мозг или лептоменингеальных метастазах из-за плохого прогноза и опасений, что прогрессирующая неврологическая дисфункция может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты не должны иметь в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности на любые моноклональные антитела.
• Пациентам не должно требоваться сопутствующее лечение сильными индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом или зверобоем). Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/информированного согласия пациентов будут консультировать о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или травяных сборов. товар

• У пациентов не должно быть неконтролируемых, серьезных интеркуррентных или недавних заболеваний, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Неконтролируемая гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение в течение семи дней до первой дозы исследуемого препарата.
    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен [ТГВ], легочную эмболию [ТЭЛА]) в течение 6 месяцев до первой дозы.

  • Заболевания ЖКТ, в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • У пациента есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.
    • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы.
  • Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы.
  • Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
  • Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды.

  • Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

    • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
    • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
    • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку XL184 (кабозантиниб) может оказывать тератогенное или абортивное действие, а влияние ниволумаба и ипилимумаба на развивающийся плод недостаточно изучено. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать получает XL184 (кабозантиниб), ниволумаб или ипилимумаб.
• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая высокие дозы системных кортикостероидов. К ним относятся, но не ограничиваются ими: связанные с иммунитетом неврологические заболевания, такие как рассеянный склероз, аутоиммунная (демиелинизирующая) невропатия, синдром Гийена-Барре или тяжелая миастения; системное аутоиммунное заболевание, такое как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит или аутоиммунный гепатит. Пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания. Пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа (СД) или эндокринной недостаточностью (например, тиреоидитом), получающие заместительную гормональную терапию, включая физиологические кортикостероиды, имеют право на участие. Пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительным серологическим анализом (например, антинуклеарные антитела [ANA] или антитиреоидные антитела) должны быть обследованы на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную необходимость для системного лечения, но в остальном должны соответствовать критериям