Vitamine C intraveineuse à haute dose comme traitement d'appoint de la septicémie au Rwanda

Objectifs généraux :

Cette étude déterminera principalement s'il est possible de réaliser un essai contrôlé randomisé motorisé de l'administration de vitamine C à forte dose par voie intraveineuse pour le traitement de la septicémie ou du choc septique dans le cadre des soins tertiaires au Rwanda. De plus, l'étude tentera également d'évaluer tout impact de la vitamine C sur la morbidité et la mortalité.

Objectifs spécifiques:

Cette étude de faisabilité déterminera la possibilité et les éventuelles difficultés rencontrées pour :

• Conservation de la solution de vitamine C
• Obtention du consentement éclairé
• Préparation pharmaceutique de vitamine C pour administration intraveineuse
• Protection de la solution de vitamine C contre la lumière pendant l'administration
• Acquisition infirmière des signes vitaux au cours de l'administration
• Acquisition de laboratoires clés
• Récupération des données du dossier du patient pour analyse

Hypothèse:

On s'attend à ce que l'étude soit réalisable. Nous pensons également qu'une différence indiquant un bénéfice sera observée lors de la comparaison des patients recevant le médicament à l'étude par rapport au placebo dans des domaines clés tels que la durée du séjour à l'hôpital, la durée de la ventilation mécanique ou des vasopresseurs et la mortalité.

Résultat primaire:

Le principal résultat de cette étude est la détermination de la faisabilité d'effectuer un essai contrôlé randomisé de vitamine C intraveineuse à haute dose dans la prise en charge du choc septique.

Méthodologie:

L'approbation du comité d'examen institutionnel sera demandée au Collège de médecine et des sciences de la santé de l'Université du Rwanda (UR CMHS), au site d'étude de l'hôpital universitaire de Kigali (CHUK) et à la Virginia Commonwealth University. Cette étude de faisabilité sera réalisée dans un format d'essai contrôlé randomisé en double aveugle. L'essai clinique sera enregistré auprès de ClincalTrials.gov et auprès du registre panafricain des essais cliniques (PACTR).

Les patients adultes admis au service des urgences, au service de médecine, au service de chirurgie, au service d'obstétrique et de gynécologie et à l'unité de soins intensifs (USI) du CHUK seront examinés par le personnel de l'étude pour une éventuelle inclusion les jours de semaine à partir de 8h00. à 17h00 Les patients seront dépistés pour une septicémie ou un choc septique avec les critères suivants afin de déterminer s'ils sont éligibles pour participer à l'étude :

1. Présence d'un dysfonctionnement d'organe provoqué par une septicémie. Ceci défini par une augmentation de deux points ou plus dans le score qSOFA
2. Forte suspicion ou confirmation d'infection Si un patient répond à ces deux critères, un consentement éclairé sera demandé au patient - si le patient n'est pas en mesure de donner son consentement, le consentement sera obtenu auprès des membres de la famille du patient (d'autres détails sur le consentement éclairé seront adressés dessous).

Si le consentement éclairé est obtenu, le patient recevra soit un placebo par voie intraveineuse, soit de la vitamine C par voie intraveineuse. Le placebo consistera en 50 ml de dextrose à 5 % dans de l'eau et sera administré 4 doses par jour pendant une durée totale de 96 heures. Le médicament à l'étude sera obtenu auprès de McGuff Pharmaceuticals (Santa Ana, Californie, États-Unis) et sera de la vitamine C intraveineuse (acide ascorbique) 200 mg/kg/jour répartie en 4 doses et administrée dans 50 ml de dextrose à 5 % et d'eau sur un total durée de 96 heures. Afin de conserver et de préparer correctement le médicament à l'étude, l'aide sera sollicitée auprès de la pharmacie du CHUK et les instructions du fabricant seront suivies. Les patients seront randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le médicament à l'étude ou un placebo à l'aide du Research Randomizer. Le placebo et le médicament à l'étude seront administrés dans un matériau d'enveloppement pour protéger l'acide ascorbique et préserver l'insu. Le médicament à l'étude sera administré dans les deux à quatre heures suivant le diagnostic de sepsis ou de choc septique.

Les patients des deux bras recevront la norme de soins concernant la réanimation liquidienne intraveineuse, mais le régime antibiotique sera modifié par rapport à la norme de soins (mais le régime sera le même dans les deux bras de l'essai). La norme de soins pour la septicémie et la norme de soins dans les études antérieures qui ont évalué la vitamine C intraveineuse à forte dose dans la septicémie et le choc septique est une perfusion rapide d'antibiotiques intraveineux à large spectre et une perfusion rapide de liquides intraveineux. Le sepsis a encore tendance à être traité avec de la ceftriaxone (avec ou sans métronidazole) au CHUK, mais des niveaux de résistance très élevés ont été démontrés.15 Par conséquent, pour les patients qui participent à cette étude, l'antibiotique empirique sera le méropénème (avec ou sans médicaments antituberculeux et antipaludéens si indiqué) et la pharmacie se coordonnera avec cette étude pour s'assurer que le méropénème est disponible à tout moment. Dans le cas où un patient n'a pas les moyens de payer le méropénem, ​​cela sera couvert par l'étude (cela a maintenant été ajouté au budget). En ce qui concerne la réanimation liquidienne intraveineuse, dans des études antérieures sur l'acide ascorbique intraveineux à forte dose, l'administration rapide d'une solution saline normale intraveineuse à volume élevé a été utilisée ; cependant, il a été démontré que ce mode de réanimation liquidienne entraîne une mortalité plus élevée par rapport à la norme de soins dans un essai contrôlé randomisé en Afrique subsaharienne rapporté dans le Journal of the American Medical Association en 2017.16 Par conséquent, la norme de soins en termes de réanimation liquidienne intraveineuse au Rwanda ne sera pas modifiée.

Avant l'administration de la vitamine C, le sang du patient sera prélevé et collecté afin d'évaluer les valeurs suivantes : créatinine, bilirubine totale, numération des globules blancs, numération plaquettaire, PaO2, lactate et taux d'acide ascorbique et ces laboratoires seront prélevé à 24, 48, 72 et 96 heures, à l'exception du taux d'acide ascorbique plasmatique, qui sera prélevé à l'inscription et à 24 heures. Le score de Glasgow Coma Scale, la fréquence respiratoire et la pression artérielle seront mesurés lors de l'inscription et à 24, 48, 72 et 96 heures. Lorsqu'un patient diabétique est inscrit, des échantillons veineux doivent être prélevés pour évaluer les niveaux de glucose - il a été démontré que les niveaux de glucose sanguin au bout du doigt ne sont pas précis pour les patients souffrant d'hyperglycémie. Il convient de noter que ni les patients ni les membres de leur famille ne seront responsables du paiement des tests de laboratoire et ceux-ci seront tous financés par cette étude.

Le profil d'innocuité de l'acide ascorbique à haute dose a été bien vérifié et les effets secondaires se sont avérés minimes. Une méta-analyse de cinq essais cliniques de vitamine C intraveineuse à haute dose, qui comprenait les études réalisées par Fowler et al. et Zabet et al. ont démontré qu'aucun effet indésirable n'est survenu chez les 76 patients ayant reçu une dose élevée de vitamine C par voie intraveineuse. Dans l'étude réalisée par Nathans et al., 301 patients ont reçu une forte dose de vitamine C par voie intraveineuse et aucun effet indésirable n'a été signalé.

La notice d'emballage de l'acide ascorbique de McGuff Pharmaceuticals indique que les effets indésirables possibles comprennent la néphropathie à l'oxalate, l'hémolyse chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, ainsi que des douleurs et un gonflement au site de perfusion.

Bien qu'il existe un risque théorique d'hyperoxalurie et de néphropathie à l'oxalate, cela n'a pas été observé dans les essais cliniques de vitamine C intraveineuse à forte dose ; cependant, les patients ayant des antécédents de calculs rénaux seront exclus. Le participant à l'étude verra sa fonction rénale surveillée quotidiennement pendant la période d'étude. Les patients ayant des antécédents connus de déficit en glucose-6-phosphatase-déshydrogénase (G6PD) seront exclus et chaque patient verra son hémoglobine mesurée quotidiennement. Les patients seront surveillés pour la douleur et l'enflure au site de perfusion et si cela se produit, la perfusion sera arrêtée, une compresse froide sera appliquée et la perfusion sera redémarrée à 50 % du débit précédent.

Bien qu'il soit peu probable qu'un effet indésirable se produise, dans le cas où un effet indésirable se produirait, le recruteur/coordinateur de l'étude arrêtera la perfusion, informera immédiatement le PI et remplira un formulaire de rapport d'incident (inclus dans le dossier de candidature IRB) être completé. La fiche de rapport d'incident sera disponible dans toutes les zones de soins cliniques où le patient peut recevoir de l'acide ascorbique à haute dose par voie intraveineuse (par exemple, service de médecine interne, unité de soins intensifs, etc.). Si l'événement indésirable survient en dehors des heures de travail du recruteur/coordonnateur de l'étude, l'infirmière responsable s'acquittera de ces tâches. L'IRB de l'UR-CMHS et les autres IRB seront également informés de l'événement.

Site d'étude:

Centre Hospitalier Universitaire de Kigali (CHUK)

Étudier le design:

Essai contrôlé randomisé en double aveugle de faisabilité

Collecte de données:

Les mesures clés comme ci-dessus, y compris les scores SOFA et UVA et les valeurs de laboratoire, seront enregistrées dans le dossier du patient par le personnel infirmier ou de l'étude et seront saisies dans REDCap (une application Web sécurisée pour le stockage et la gestion des données) au moment de la sortie ou du décès du patient.

Période d'étude:

L'étude sera menée à partir de novembre 2019 jusqu'à ce que 24 patients aient été recrutés et terminent l'étude - il est prévu que l'étude se termine en novembre 2020.

Taille de l'échantillon:

La taille de l'échantillon sera de 24 patients, avec 12 patients dans le bras de traitement de l'essai et 12 patients dans le bras placebo.

Considérations éthiques:

Consentement éclairé :

Les patients ou le décideur substitut (en cas d'incapacité du patient à prendre des décisions et à donner son consentement, dans la plupart des cas des membres de la famille) seront pleinement informés de tous les risques et avantages de la participation à l'essai. Le risque de vitamine C à haute dose par voie intraveineuse s'est avéré minime. Le décideur sera informé que le patient peut recevoir un placebo ou un médicament à l'étude. Le formulaire de consentement éclairé sera disponible en anglais et en kinyarwanda et si le décideur est analphabète, le formulaire lui sera lu. Toutes les questions recevront une réponse complète.

Mesures de confidentialité :

Au cours de l'étude, nous veillerons à ce que la vie privée et la confidentialité des participants soient respectées. Tous les membres de l'équipe de recherche éviteront de discuter d'informations sensibles concernant des individus lorsqu'ils pourraient être entendus ou de laisser des informations sur des individus, que ce soit sur papier ou sur des écrans d'ordinateur, où ils peuvent être vus par d'autres patients/sujets, du personnel de santé non autorisé ou du public.

En ce qui concerne la collecte et le stockage des données, l'investigateur créera une clé d'ensemble de données et attribuera un identifiant unique à chaque patient sélectionné pour l'examen des dossiers afin d'enregistrer les données d'étude de chaque patient. Les données d'étude résultantes seront donc anonymisées et seront ensuite stockées électroniquement dans des fichiers protégés par mot de passe sur un ordinateur crypté. Le CP sera chargé de superviser la gestion des données.

Les données ne seront accessibles que par l'équipe de recherche, supervisée par le chercheur principal, qui possédera des mots de passe et des clés pour entrer. Seules les données anonymisées introuvables pour les participants à l'étude seront conservées après la fin de l'étude par les investigateurs de l'étude.

Par la suite, seuls les investigateurs de l'étude nommés auront accès aux données anonymisées. Les données anonymisées peuvent être partagées avec la direction de l'établissement de santé et les organismes de réglementation, selon les besoins de la surveillance.