Høydose intravenøst ​​vitamin C som en tilleggsbehandling for sepsis i Rwanda

Generelle mål:

Denne studien vil først og fremst avgjøre om det er mulig å utføre en drevet randomisert kontrollstudie av administrering av intravenøs høydose vitamin C for behandling av sepsis eller septisk sjokk i tertiæromsorgen i Rwanda. I tillegg vil studien også forsøke å vurdere hvilken innvirkning vitamin C har på sykelighet og dødelighet.

Spesifikke mål:

Denne mulighetsstudien vil avgjøre muligheten for og eventuelle vanskeligheter med:

• Oppbevaring av vitamin C-løsning
• Innhenting av informert samtykke
• Farmasøytisk preparat av vitamin C for intravenøs administrering
• Beskyttelse av vitamin C-løsning mot lys under administrering
• Sykepleie tilegnelse av vitale tegn i løpet av administrasjonen
• Anskaffelse av nøkkellaboratorier
• Henting av data fra pasientdiagram for analyse

Hypotese:

Det forventes at studien vil være gjennomførbar. Vi tror også at en forskjell som indikerer fordel vil bli sett når man sammenligner pasientene som får studiemedikamentet sammenlignet med placebo på slike nøkkelområder som sykehusopphold, varighet av mekanisk ventilasjon eller vasopressorer og dødelighet.

Primært resultat:

Det primære resultatet av denne studien er bestemmelsen av muligheten for å utføre en randomisert kontrollforsøk med høydose intravenøs vitamin C i behandlingen av septisk sjokk.

Metodikk:

Godkjenning fra Institutional Review Board vil bli søkt ved University of Rwanda College of Medicine and Health Sciences (UR CMHS), ved studiestedet University Teaching Hospital of Kigali (CHUK) og ved Virginia Commonwealth University. Denne mulighetsstudien vil bli utført i et dobbeltblindt randomisert kontrollforsøk. Den kliniske studien vil bli registrert hos ClincalTrials.gov og hos Pan African Clinical Trial Registry (PACTR).

Voksne pasienter innlagt på akuttmottaket, medisinavdelingen, operasjonsavdelingen, obstetrikk og gynekologisk avdeling og intensivavdelingen (ICU) ved CHUK vil bli screenet av studiepersonell for mulig inkludering på hverdager fra kl. 08.00. til 17:00 Pasienter vil bli screenet for sepsis eller septisk sjokk med følgende kriterier for å avgjøre om de er kvalifisert til å delta i studien:

1. Tilstedeværelse av organdysfunksjon forårsaket av sepsis. Dette definert av en økning på to eller flere poeng i qSOFA-poengsummen
2. Sterk mistanke om eller bekreftelse på infeksjon Hvis en pasient oppfyller begge disse kriteriene, vil det søkes om informert samtykke fra pasienten - hvis pasienten ikke er i stand til å samtykke, vil samtykke innhentes fra familiemedlemmer til pasienten (ytterligere detaljer om informert samtykke adressert under).

Dersom informert samtykke innhentes, vil pasienten motta enten intravenøs placebo eller intravenøs vitamin C. Placebo vil være 50 ml 5 % dekstrose i vann og vil bli administrert 4 doser per dag over en total varighet på 96 timer. Studiemedikamentet vil bli hentet fra McGuff Pharmaceuticals (Santa Ana, California, USA) og vil være intravenøst ​​vitamin C (askorbinsyre) 200 mg/kg/dag fordelt på 4 doser og levert i 50 ml 5 % dekstrose og vann over en total varighet på 96 timer. For å lagre og forberede studiemedisinen på riktig måte, vil det bli søkt hjelp fra apoteket på CHUK og produsentens instruksjoner vil bli fulgt. Pasienter vil bli randomisert på en 1:1 måte for å motta studiemedisin eller placebo ved hjelp av Research Randomizer. Både placebo og studiemedikamenter vil bli administrert i innhyllingsmateriale for å beskytte askorbinsyren og for å bevare blinding. Studiemedikamentet vil bli administrert innen to til fire timer etter diagnosen sepsis eller septisk sjokk.

Pasienter i begge armer vil motta standardbehandlingen angående intravenøs væskegjenopplivning, men antibiotikakuren vil bli endret fra standardbehandlingen (men regimet vil være det samme i begge forsøksarmene). Standarden for omsorg for sepsis og standarden for omsorg i tidligere studier som vurderte høydose intravenøs vitamin C ved sepsis og septisk sjokk er umiddelbar infusjon av bredspektrede intravenøse antibiotika og umiddelbar infusjon av intravenøs væske. Sepsis har fortsatt en tendens til å bli behandlet med ceftriakson (med eller uten metronidazol) ved CHUK, men svært høye nivåer av resistens er vist.15 Derfor, for pasienter som deltar i denne studien, vil det empiriske antibiotikumet være meropenem (med eller uten anti-tuberkulose og antimalariamedisiner hvis indisert), og apotek vil koordinere med denne studien for å sikre at meropenem er tilgjengelig til enhver tid. I tilfelle en pasient ikke har råd til meropenem, vil dette dekkes av studien (dette er nå lagt inn i budsjettet). Når det gjelder gjenoppliving av intravenøs væske, ble det i tidligere studier av høydose intravenøs askorbinsyre benyttet umiddelbar administrering av høyt volum intravenøst ​​saltvann; det har imidlertid blitt vist at denne modusen for væskegjenoppliving resulterer i en større dødelighet sammenlignet med standardbehandling i en randomisert kontrollert studie i Afrika sør for Sahara rapportert i Journal of the American Medical Association i 2017.16 Derfor vil ikke standarden for omsorg når det gjelder intravenøs væskegjenoppliving i Rwanda bli endret.

Før administrering av vitamin C, vil pasientens blod bli tappet og samlet for å vurdere følgende verdier: kreatinin, total bilirubin, antall hvite blodlegemer, antall blodplater, PaO2, laktat og askorbinsyrenivå, og disse laboratoriene vil bli trukket etter 24, 48, 72 og 96 timer, med unntak av plasmaaskorbinsyrenivået, som vil bli trukket ved påmelding og etter 24 timer. Glasgow Coma Scale-poengsum, respirasjonsfrekvens og blodtrykk vil bli målt ved påmelding og ved 24, 48, 72 og 96 timer. Når en pasient med diabetes registreres, må det tas venøse prøver for å vurdere glukosenivåer - blodsukkernivåer i fingerstikk har vist seg å ikke være nøyaktige for pasienter med hyperglykemi. Vær oppmerksom på at verken pasientene eller deres familiemedlemmer vil være ansvarlige for betaling for laboratorieanalysene, og disse vil alle bli finansiert av denne studien.

Sikkerhetsprofilen til høydose askorbinsyre er godt verifisert og bivirkninger har vist seg å være minimale. En metanalyse av fem kliniske studier av høydose intravenøst ​​vitamin C, som inkluderte studiene utført av Fowler et al. og Zabet et al. viste at det ikke oppstod noen bivirkninger hos de 76 pasientene som fikk høydose intravenøst ​​vitamin C. I studien utført av Nathans et al., fikk 301 pasienter høydose intravenøst ​​vitamin C og ingen bivirkninger ble rapportert.

Pakningsvedlegget for askorbinsyre fra McGuff Pharmaceuticals indikerer at mulige bivirkninger inkluderer oksalatnefropati, hemolyse hos pasienter med glukose-6-fosfatdehydrogenase-mangel og smerte og hevelse på infusjonsstedet.

Selv om det er en teoretisk risiko for hyperoksaluri og oksalatnefropati, har dette ikke blitt sett i kliniske studier av høydose intravenøst ​​vitamin C; Likevel vil pasienter med en historie med nyrestein bli ekskludert. Studiedeltakeren vil ha sin nyrefunksjon overvåket daglig i løpet av studieperioden. Pasienter med en kjent historie med glukose-6-fosfatase-dehydrogenase (G6PD) mangel vil bli ekskludert og hver pasient vil få hans/hennes hemoglobin målt daglig. Pasientene vil bli overvåket for smerte og hevelse på infusjonsstedet, og hvis dette skjer, vil infusjonen bli stoppet, en kald kompress vil bli påført, og infusjonen vil bli startet på nytt med 50 % av tidligere hastighet.

Selv om det ikke er sannsynlig at en bivirkning vil oppstå, i tilfelle en bivirkning oppstår, vil studierekruttereren/koordinatoren stoppe infusjonen, varsle PI umiddelbart og fylle ut et hendelsesrapportskjema (inkludert i IRB-applikasjonspakken) bli fullført. Hendelsesrapportarket vil være tilgjengelig i alle kliniske omsorgsområder der pasienten kan få intravenøs høydose askorbinsyre (f.eks. indremedisinsk avdeling, intensivavdeling, etc.). Dersom uønsket hendelse inntreffer utenom studierekruttererens/koordinatorens arbeidstid, vil den ansvarlige sykepleieren utføre disse oppgavene. UR-CMHS IRB og andre IRBer vil også bli varslet om arrangementet.

Studieside:

University Teaching Hospital of Kigali (CHUK)

Studere design:

Gjennomførbarhet dobbeltblind randomisert kontrollforsøk

Datainnsamling:

Nøkkelberegninger som beskrevet ovenfor, inkludert SOFA- og UVA-skårer og laboratorieverdier, vil bli registrert i pasientens diagram av sykepleier- eller studiepersonell og vil bli lagt inn i REDCap (en sikker nettbasert applikasjon for lagring og håndtering av data) på det tidspunktet. ved utskrivning av pasient eller død.

Studieperiode:

Studien vil bli utført fra november 2019 til 24 pasienter har blitt rekruttert og fullfører studien – det forventes at studien vil avsluttes i november 2020.

Eksempelstørrelse:

Prøvestørrelsen vil være 24 pasienter, med 12 pasienter i behandlingsarmen i studien og 12 pasienter i placeboarmen.

Etiske vurderinger:

Informert samtykke:

Pasienter eller surrogatbeslutningstaker (i tilfelle pasientens manglende evne til å ta avgjørelser og gi samtykke, i de fleste tilfeller familiemedlemmer) vil bli fullstendig informert om alle risikoer og fordeler ved å delta i forsøket. Risikoen for intravenøs høydose vitamin C har vist seg å være minimal. Beslutningstakeren vil bli informert om at pasienten kan få placebo eller studiemedikament. Skjemaet for informert samtykke vil være tilgjengelig på både engelsk og kinyarwanda, og hvis beslutningstakeren er analfabet, vil skjemaet bli lest opp for ham eller henne. Alle spørsmål vil bli besvart i sin helhet.

Konfidensialitetstiltak:

I løpet av studien vil vi sørge for at deltakernes personvern og konfidensialitet respekteres. Alle medlemmer av forskerteamet vil unngå å diskutere sensitiv informasjon om enkeltpersoner der de kan bli overhørt eller legge igjen personopplysninger, enten på papir eller på dataskjermer, der de kan sees av andre pasienter/subjekter, uautorisert helsepersonell eller offentligheten.

Når det gjelder datainnsamling og lagring, vil etterforskeren opprette en datasettnøkkel og tildele en unik identifikator til hver pasient valgt for kartgjennomgang for registrering av individuelle pasientstudiedata. Resulterende studiedata vil derfor bli avidentifisert og vil deretter lagres elektronisk i passordbeskyttede filer på en kryptert datamaskin. PI vil være ansvarlig for å føre tilsyn med datahåndtering.

Data vil kun være tilgjengelig for forskningsteamet, overvåket av hovedetterforskeren, som vil ha passord og nøkler for å gå inn. Bare avidentifiserte data som ikke kan spores til studiedeltakerne vil bli oppbevart av studieutforskerne etter at studien er fullført.

Deretter vil bare de navngitte studieforskerne ha tilgang til de avidentifiserte dataene. Avidentifiserte data kan deles med helseinstitusjonens ledelse og tilsynsorganer som kan være nødvendig for tilsyn.