Hooggedoseerde intraveneuze vitamine C als aanvullende behandeling voor sepsis in Rwanda

Algemene doelstellingen:

Deze studie zal voornamelijk bepalen of het mogelijk is om een ​​gerandomiseerde gecontroleerde trial uit te voeren met de toediening van intraveneuze hoge doses vitamine C voor de behandeling van sepsis of septische shock in de tertiaire zorgomgeving in Rwanda. Daarnaast zal de studie ook proberen om de invloed van vitamine C op morbiditeit en mortaliteit te beoordelen.

Specifieke doelen:

Deze haalbaarheidsstudie zal de mogelijkheid en eventuele moeilijkheden bepalen van:

• Opslag van vitamine C-oplossing
• Geïnformeerde toestemming verkrijgen
• Farmaceutische bereiding van vitamine C voor intraveneuze toediening
• Bescherming van vitamine C-oplossing tegen licht tijdens toediening
• Verpleegkundige verwerving van vitale functies tijdens de toediening
• Acquisitie van key labs
• Ophalen van gegevens uit patiëntenkaart voor analyse

Hypothese:

De verwachting is dat het onderzoek haalbaar zal zijn. We zijn ook van mening dat er een verschil in voordeel zal worden gezien bij het vergelijken van de patiënten die het onderzoeksgeneesmiddel kregen in vergelijking met placebo op belangrijke gebieden zoals de duur van het ziekenhuisverblijf, de duur van mechanische beademing of vasopressoren, en mortaliteit.

Primaire uitkomst:

Het primaire resultaat van deze studie is de bepaling van de haalbaarheid van het uitvoeren van een gerandomiseerde controlestudie van hooggedoseerde intraveneuze vitamine C bij de behandeling van septische shock.

Methodologie:

De goedkeuring van de Institutional Review Board zal worden gevraagd aan het University of Rwanda College of Medicine and Health Sciences (UR CMHS), aan de studielocatie University Teaching Hospital van Kigali (CHUK) en aan de Virginia Commonwealth University. Deze haalbaarheidsstudie zal worden uitgevoerd in een dubbelblinde, gerandomiseerde controleproef. De klinische proef zal worden geregistreerd bij ClincalTrials.gov en bij de Pan African Clinical Trial Registry (PACTR).

Volwassen patiënten die worden opgenomen op de afdeling spoedeisende hulp, de geneeskundeafdeling, de operatieafdeling, de afdeling verloskunde en gynaecologie en de intensive care (ICU) van CHUK, worden door het onderzoekspersoneel gescreend op mogelijke opname op weekdagen vanaf 8.00 uur. tot 17:00 uur Patiënten worden gescreend op sepsis of septische shock met de volgende criteria om te bepalen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Aanwezigheid van orgaandisfunctie veroorzaakt door sepsis. Dit wordt gedefinieerd door een toename van twee of meer punten in de qSOFA-score
2. Sterke verdenking of bevestiging van infectie Als een patiënt aan beide criteria voldoet, wordt geïnformeerde toestemming van de patiënt gevraagd - als de patiënt niet in staat is om toestemming te geven, zal toestemming worden verkregen van familieleden van de patiënt (verdere details van geïnformeerde toestemming onderstaand).

Als geïnformeerde toestemming wordt verkregen, krijgt de patiënt intraveneuze placebo of intraveneuze vitamine C. Placebo is 50 ml 5% dextrose in water en wordt toegediend in 4 doses per dag gedurende een totale duur van 96 uur. Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden verkregen van McGuff Pharmaceuticals (Santa Ana, Californië, VS) en zal bestaan ​​uit intraveneuze vitamine C (ascorbinezuur) 200 mg/kg/dag verdeeld over 4 doses en afgeleverd in 50 ml 5% dextrose en water in totaal duur van 96 uur. Om het onderzoeksgeneesmiddel op de juiste manier te bewaren en te bereiden, zal hulp worden ingeroepen bij de apotheek van CHUK en zullen de instructies van de fabrikant worden opgevolgd. Patiënten zullen op een 1:1 manier worden gerandomiseerd om het onderzoeksgeneesmiddel of placebo te krijgen met behulp van Research Randomizer. Zowel de placebo als het onderzoeksgeneesmiddel zullen worden toegediend in omhullend materiaal om het ascorbinezuur te beschermen en de verblinding te behouden. Het onderzoeksgeneesmiddel zal binnen twee tot vier uur na de diagnose van sepsis of septische shock worden toegediend.

Patiënten in beide armen krijgen de standaardzorg met betrekking tot intraveneuze vloeistofreanimatie, maar het antibioticaregime zal worden gewijzigd ten opzichte van de standaardzorg (maar het regime zal hetzelfde zijn in beide onderzoeksarmen). De zorgstandaard voor sepsis en de zorgstandaard in eerdere onderzoeken waarin hoge doses intraveneuze vitamine C bij sepsis en septische shock werden beoordeeld, is een snelle infusie van breedspectrum intraveneuze antibiotica en een snelle infusie van intraveneuze vloeistoffen. Sepsis wordt nog steeds behandeld met ceftriaxon (met of zonder metronidazol) bij CHUK, maar er zijn zeer hoge niveaus van resistentie aangetoond.15 Daarom zal voor patiënten die deelnemen aan dit onderzoek het empirische antibioticum meropenem zijn (met of zonder antituberculose- en antimalariamiddelen indien geïndiceerd) en zal de apotheek dit onderzoek coördineren om ervoor te zorgen dat meropenem te allen tijde beschikbaar is. Indien een patiënt meropenem niet kan betalen, wordt dit vergoed door de studie (dit is nu toegevoegd aan het budget). Met betrekking tot intraveneuze vloeistofreanimatie werd in eerdere onderzoeken met hoge doses intraveneus ascorbinezuur een snelle toediening van een hoog volume intraveneuze normale zoutoplossing gebruikt; het is echter aangetoond dat deze vorm van vloeistofreanimatie resulteert in een grotere mortaliteit in vergelijking met standaardzorg in een gerandomiseerde gecontroleerde studie in Afrika bezuiden de Sahara, gerapporteerd in het Journal of the American Medical Association in 2017.16 Daarom zal de zorgstandaard op het gebied van intraveneuze vloeistofreanimatie in Rwanda niet worden gewijzigd.

Voorafgaand aan de toediening van de vitamine C, zal het bloed van de patiënt worden afgenomen en verzameld om de volgende waarden te beoordelen: creatinine, totaal bilirubine, aantal witte bloedcellen, aantal bloedplaatjes, PaO2, lactaat en ascorbinezuurniveau en deze laboratoria zullen worden gecontroleerd. afgenomen na 24, 48, 72 en 96 uur, met uitzondering van het ascorbinezuurgehalte in het plasma, dat wordt afgenomen bij inschrijving en na 24 uur. Glasgow Coma Scale-score, ademhalingsfrequentie en bloeddruk worden gemeten bij inschrijving en na 24, 48, 72 en 96 uur. Wanneer een patiënt met diabetes wordt ingeschreven, moeten er veneuze monsters worden genomen om de glucosespiegels te bepalen. Het is aangetoond dat vingerprikbloedglucosewaarden niet nauwkeurig zijn voor patiënten met hyperglykemie. Merk op dat noch de patiënten, noch hun familieleden verantwoordelijk zijn voor de betaling van de laboratoriumtesten en deze zullen allemaal door deze studie worden gefinancierd.

Het veiligheidsprofiel van hooggedoseerd ascorbinezuur is goed geverifieerd en bijwerkingen zijn minimaal gebleken. Een metanalyse van vijf klinische onderzoeken met hooggedoseerde intraveneuze vitamine C, waaronder de onderzoeken uitgevoerd door Fowler et al. en Zabet et al. toonden aan dat er geen bijwerkingen optraden bij de 76 patiënten die een hoge dosis intraveneuze vitamine C kregen. In de studie uitgevoerd door Nathans et al. kregen 301 patiënten een hoge dosis intraveneuze vitamine C en er werden geen bijwerkingen gemeld.

De ascorbinezuurbijsluiter van McGuff Pharmaceuticals geeft aan dat mogelijke bijwerkingen oxalaatnefropathie, hemolyse bij patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie en pijn en zwelling op de infusieplaats zijn.

Hoewel er een theoretisch risico is op hyperoxalurie en oxalaatnefropathie, is dit niet waargenomen in klinische onderzoeken met hooggedoseerde intraveneuze vitamine C; toch zullen patiënten met een voorgeschiedenis van nierstenen worden uitgesloten. De nierfunctie van de deelnemer aan het onderzoek wordt gedurende de onderzoeksperiode dagelijks gecontroleerd. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van glucose-6-fosfatase-dehydrogenase (G6PD)-deficiëntie zullen worden uitgesloten en bij elke patiënt zal zijn/haar hemoglobine dagelijks worden gemeten. Patiënten zullen worden gecontroleerd op pijn en zwelling op de infusieplaats en als dit gebeurt, wordt de infusie gestopt, wordt een koud kompres aangebracht en wordt de infusie hervat met 50% van de eerdere snelheid.

Hoewel het niet waarschijnlijk is dat er een bijwerking zal optreden, zal de werver/coördinator van het onderzoek de infusie stopzetten, de PI onmiddellijk op de hoogte stellen en een meldingsformulier voor incidenten invullen (inbegrepen in het IRB-aanvraagpakket). voltooid zijn. Het incidentenrapport zal beschikbaar zijn in alle klinische zorgruimtes waar de patiënt intraveneus een hoge dosis ascorbinezuur kan krijgen (bijv. afdeling interne geneeskunde, intensive care, enz.). Als de bijwerking zich voordoet buiten de werkuren van de rekruteerder/coördinator van het onderzoek, zal de hoofdverpleegkundige deze taken uitvoeren. De UR-CMHS IRB en andere IRB's zullen ook op de hoogte worden gebracht van het evenement.

Studieplaats:

Universitair academisch ziekenhuis van Kigali (CHUK)

Studie ontwerp:

Haalbaarheid dubbelblinde gerandomiseerde controleproef

Gegevensverzameling:

De belangrijkste statistieken zoals hierboven beschreven, inclusief SOFA- en UVA-scores en laboratoriumwaarden, worden door verplegend of onderzoekspersoneel in de patiëntenkaart vastgelegd en op dat moment ingevoerd in REDCap (een veilige webgebaseerde applicatie voor opslag en beheer van gegevens). ontslag van een patiënt of overlijden.

Studeer periode:

De studie zal worden uitgevoerd vanaf november 2019 totdat 24 patiënten zijn aangeworven en de studie hebben voltooid - naar verwachting zal de studie in november 2020 worden afgerond.

Steekproefgrootte:

De steekproefomvang zal 24 patiënten zijn, met 12 patiënten in de behandelingsarm van de studie en 12 patiënten in de placebo-arm.

Ethische overwegingen:

Geïnformeerde toestemming:

Patiënten of plaatsvervangende beslissers (in het geval dat de patiënt niet in staat is om beslissingen te nemen en toestemming te geven, in de meeste gevallen familieleden) zullen volledig worden geïnformeerd over alle risico's en voordelen van deelname aan het onderzoek. Het risico van intraveneuze hoge dosis vitamine C is minimaal gebleken. De beslisser wordt geïnformeerd dat de patiënt een placebo of studiegeneesmiddel kan krijgen. Het formulier voor geïnformeerde toestemming zal zowel in het Engels als in het Kinyarwanda beschikbaar zijn en als de beslisser analfabeet is, wordt het formulier voorgelezen. Alle vragen worden volledig beantwoord.

Vertrouwelijkheidsmaatregelen:

Tijdens het onderzoek zullen we ervoor zorgen dat de privacy en vertrouwelijkheid van de deelnemers worden gerespecteerd. Alle leden van het onderzoeksteam vermijden het bespreken van gevoelige informatie over individuen waar ze kunnen worden afgeluisterd of laten persoonlijke informatie achter, op papier of op computerschermen, waar ze kunnen worden gezien door andere patiënten/proefpersonen, niet-geautoriseerd zorgpersoneel of het publiek.

Wat betreft het verzamelen en opslaan van gegevens, zal de onderzoeker een gegevenssetsleutel maken en een unieke identificatiecode toewijzen aan elke patiënt die is geselecteerd voor beoordeling van de kaart voor het vastleggen van individuele patiëntonderzoeksgegevens. De resulterende onderzoeksgegevens worden daarom geanonimiseerd en vervolgens elektronisch opgeslagen in met een wachtwoord beveiligde bestanden op een versleutelde computer. De PI zal verantwoordelijk zijn voor het toezicht op het gegevensbeheer.

Gegevens zijn alleen toegankelijk voor het onderzoeksteam, onder toezicht van de hoofdonderzoeker, die over wachtwoorden en sleutels beschikt om binnen te komen. Alleen geanonimiseerde gegevens die niet herleidbaar zijn tot studiedeelnemers, zullen na voltooiing van de studie worden bewaard door de onderzoeksonderzoekers.

Vervolgens hebben alleen de genoemde onderzoeksonderzoekers toegang tot de geanonimiseerde gegevens. Geanonimiseerde gegevens kunnen worden gedeeld met de leiding van de zorginstelling en regelgevende instanties, indien nodig voor toezicht.