Højdosis intravenøs C-vitamin som en supplerende behandling for sepsis i Rwanda

Generelle mål:

Denne undersøgelse vil primært afgøre, om det er muligt at udføre et powered randomiseret kontrolforsøg med administration af intravenøs højdosis C-vitamin til behandling af sepsis eller septisk shock i den tertiære pleje i Rwanda. Derudover vil undersøgelsen også forsøge at vurdere, hvilken indflydelse C-vitamin har på morbiditet og dødelighed.

Specifikke mål:

Denne gennemførlighedsundersøgelse vil afgøre muligheden for og eventuelle vanskeligheder med:

• Opbevaring af C-vitaminopløsning
• Indhentning af informeret samtykke
• Farmaceutisk præparat af C-vitamin til intravenøs administration
• Beskyttelse af C-vitaminopløsning mod lys under administration
• Sygeplejerske tilegnelse af vitale tegn under administrationsforløbet
• Anskaffelse af nøglelaboratorier
• Hentning af data fra patientdiagram til analyse

Hypotese:

Det forventes, at undersøgelsen vil være gennemførlig. Vi mener også, at der vil kunne ses en forskel, der indikerer fordele, når man sammenligner de patienter, der får undersøgelseslægemidlet, sammenlignet med placebo på nøgleområder som hospitalsindlæggelsens varighed, varigheden af ​​mekanisk ventilation eller vasopressorer og dødelighed.

Primært resultat:

Det primære resultat af denne undersøgelse er bestemmelsen af ​​gennemførligheden af ​​at udføre et randomiseret kontrolforsøg med højdosis intravenøst ​​C-vitamin til behandling af septisk shock.

Metode:

Institutional Review Board-godkendelse vil blive søgt på University of Rwanda College of Medicine and Health Sciences (UR CMHS), på studiestedet University Teaching Hospital of Kigali (CHUK) og ved Virginia Commonwealth University. Denne feasibility-undersøgelse vil blive udført i et dobbeltblindt randomiseret kontrolforsøgsformat. Det kliniske forsøg vil blive registreret hos ClincalTrials.gov og hos Pan African Clinical Trial Registry (PACTR).

Voksne patienter indlagt på skadestuen, medicinafdelingen, operationsafdelingen, obstetrik- og gynækologisk afdeling og intensivafdelingen (ICU) på CHUK vil blive screenet af studiepersonale for mulig inklusion på hverdage fra kl. 8.00. til 17:00 Patienter vil blive screenet for sepsis eller septisk shock med følgende kriterier for at afgøre, om de er kvalificerede til at deltage i undersøgelsen:

1. Tilstedeværelse af organdysfunktion forårsaget af sepsis. Dette defineret ved en stigning på to eller flere point i qSOFA-score
2. Stærk mistanke eller bekræftelse af infektion Hvis en patient opfylder begge disse kriterier, vil der blive indhentet informeret samtykke fra patienten - hvis patienten ikke er i stand til at give samtykke, vil samtykke blive indhentet fra familiemedlemmer til patienten (yderligere detaljer om informeret samtykke adresseret under).

Hvis informeret samtykke opnås, vil patienten modtage enten intravenøs placebo eller intravenøs C-vitamin. Placebo vil være 50 ml 5 % dextrose i vand og vil blive administreret 4 doser dagligt over en samlet varighed på 96 timer. Studielægemidlet vil blive opnået fra McGuff Pharmaceuticals (Santa Ana, Californien, USA) og vil være intravenøst ​​C-vitamin (ascorbinsyre) 200 mg/kg/dag fordelt på 4 doser og leveret i 50 ml 5% dextrose og vand over i alt varighed på 96 timer. For korrekt at opbevare og forberede undersøgelseslægemidlet vil der blive søgt assistance fra apoteket på CHUK, og producentens instruktioner vil blive fulgt. Patienter vil blive randomiseret på en 1:1 måde til at modtage undersøgelseslægemiddel eller placebo ved hjælp af Research Randomizer. Både placebo og undersøgelseslægemidlet vil blive indgivet i indhyllingsmateriale for at beskytte ascorbinsyren og for at bevare blænding. Studielægemidlet vil blive administreret inden for to til fire timer efter diagnosen sepsis eller septisk shock.

Patienter i begge arme vil modtage standardbehandlingen vedrørende intravenøs væskegenoplivning, men antibiotikakuren vil blive ændret fra standardbehandlingen (men behandlingen vil være den samme i begge forsøgsarme). Standarden for pleje for sepsis og standarden for pleje i tidligere undersøgelser, der vurderede højdosis intravenøs C-vitamin ved sepsis og septisk shock, er hurtig infusion af bredspektrede intravenøse antibiotika og hurtig infusion af intravenøse væsker. Sepsis har stadig en tendens til at blive behandlet med ceftriaxon (med eller uden metronidazol) ved CHUK, men der er vist meget høje niveauer af resistens.15 For patienter, der deltager i denne undersøgelse, vil det empiriske antibiotikum derfor være meropenem (med eller uden anti-tuberkulose og antimalariamedicin, hvis det er indiceret), og apoteket vil koordinere med denne undersøgelse for at sikre, at meropenem er tilgængeligt til enhver tid. I tilfælde af at en patient ikke har råd til meropenem, vil dette være dækket af undersøgelsen (dette er nu tilføjet budgettet). Med hensyn til intravenøs væskegenoplivning blev der i tidligere undersøgelser af højdosis intravenøs ascorbinsyre anvendt hurtig administration af højvolumen intravenøs normal saltvand; det er imidlertid blevet vist, at denne væskegenoplivningsmetode resulterer i en større dødelighed sammenlignet med standardbehandling i et randomiseret kontrolleret forsøg i Afrika syd for Sahara rapporteret i Journal of the American Medical Association i 2017.16 Derfor vil standarden for pleje med hensyn til intravenøs væskegenoplivning i Rwanda ikke blive ændret.

Forud for administration af C-vitaminet vil patientens blod blive udtaget og opsamlet for at vurdere følgende værdier: kreatinin, total bilirubin, antal hvide blodlegemer, blodpladetal, PaO2, laktat og ascorbinsyre niveau, og disse laboratorier vil udtaget efter 24, 48, 72 og 96 timer, med undtagelse af plasmaascorbinsyreniveauet, som vil blive udtaget ved tilmelding og efter 24 timer. Glasgow Coma Scale score, åndedrætsfrekvens og blodtryk vil blive målt ved tilmelding og ved 24, 48, 72 og 96 timer. Når en patient med diabetes indskrives, skal der udtages venøse prøver for at vurdere glukoseniveauer - blodsukkerniveauer i fingerspidserne har vist sig ikke at være nøjagtige for patienter med hyperglykæmi. Det skal bemærkes, at hverken patienterne eller deres familiemedlemmer vil være ansvarlige for betaling for laboratorieanalyserne, og disse vil alle blive finansieret af denne undersøgelse.

Sikkerhedsprofilen for højdosis ascorbinsyre er blevet godt verificeret, og bivirkninger har vist sig at være minimale. En metanalyse af fem kliniske forsøg med højdosis intravenøst ​​C-vitamin, som omfattede undersøgelserne udført af Fowler et al. og Zabet et al. påvist, at der ikke forekom bivirkninger hos de 76 patienter, som fik højdosis intravenøs C-vitamin. I undersøgelsen udført af Nathans et al. fik 301 patienter højdosis intravenøs C-vitamin, og der blev ikke rapporteret bivirkninger.

Ascorbinsyre indlægssedlen fra McGuff Pharmaceuticals indikerer, at mulige bivirkninger omfatter oxalat nefropati, hæmolyse hos patienter med glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel og smerte og hævelse på infusionsstedet.

Selvom der er en teoretisk risiko for hyperoxaluri og oxalat nefropati, er dette ikke set i kliniske forsøg med højdosis intravenøst ​​C-vitamin; dog vil patienter med en anamnese med nyresten blive udelukket. Undersøgelsesdeltageren vil få sin nyrefunktion overvåget dagligt i undersøgelsesperioden. Patienter med en kendt historie med glucose-6-phosphatase-dehydrogenase (G6PD) mangel vil blive udelukket, og hver patient vil få målt hans/hendes hæmoglobin dagligt. Patienterne vil blive overvåget for smerte og hævelse på infusionsstedet, og hvis dette sker, vil infusionen blive standset, en kold kompres vil blive påført, og infusionen vil blive genstartet med 50 % af den tidligere hastighed.

Selvom det ikke er sandsynligt, at der vil opstå en bivirkning, vil undersøgelsens rekrutterer/koordinator stoppe infusionen, straks underrette PI og udfylde en hændelsesrapportformular (inkluderet i IRB-ansøgningspakken) i tilfælde af, at der opstår en bivirkning. blive afsluttet. Hændelsesrapporten vil være tilgængelig i alle kliniske plejeområder, hvor patienten kan modtage intravenøs højdosis ascorbinsyre (f.eks. internmedicinsk afdeling, intensivafdeling osv.). Hvis uønskede hændelse sker uden for studiehververens/koordinatorens arbejdstid, varetager den ansvarlige sygeplejerske disse opgaver. UR-CMHS IRB og andre IRB'er vil også blive underrettet om begivenheden.

Studiested:

University Teaching Hospital of Kigali (CHUK)

Studere design:

Feasibility dobbeltblindet randomiseret kontrolforsøg

Dataindsamling:

Nøglemålinger som beskrevet ovenfor, herunder SOFA- og UVA-score og laboratorieværdier, vil blive registreret i patientens diagram af sygeplejerske eller undersøgelsespersonale og vil blive indtastet i REDCap (en sikker webbaseret applikation til lagring og styring af data) på det tidspunkt. patientudskrivning eller død.

Studieperiode:

Undersøgelsen vil blive gennemført fra november 2019, indtil 24 patienter er blevet rekrutteret og afslutter undersøgelsen - det forventes, at undersøgelsen afsluttes i november 2020.

Prøvestørrelse:

Stikprøvestørrelsen vil være 24 patienter, med 12 patienter i behandlingsarmen i forsøget og 12 patienter i placeboarmen.

Etiske overvejelser:

Informeret samtykke:

Patienter eller stedfortrædende beslutningstagere (i tilfælde af patientens manglende evne til at træffe beslutninger og give samtykke, i de fleste tilfælde familiemedlemmer) vil blive fuldt informeret om alle risici og fordele ved at deltage i forsøget. Risikoen for intravenøs højdosis C-vitamin har vist sig at være minimal. Beslutningstageren vil blive informeret om, at patienten kan få placebo eller studielægemiddel. Formularen til informeret samtykke vil være tilgængelig på både engelsk og kinyarwanda, og hvis beslutningstageren er analfabet, vil formularen blive læst op for ham eller hende. Alle spørgsmål vil blive besvaret fuldt ud.

Fortrolighedsforanstaltninger:

Under undersøgelsen vil vi sørge for, at deltagernes privatliv og fortrolighed respekteres. Alle medlemmer af forskerteamet vil undgå at diskutere følsomme oplysninger om enkeltpersoner, hvor de kan blive overhørt eller efterlade personers oplysninger, enten på papir eller på computerskærme, hvor de kan ses af andre patienter/personer, uautoriseret sundhedspersonale eller offentligheden.

Med hensyn til dataindsamling og lagring vil investigatoren oprette en datasætnøgle og tildele en unik identifikator til hver patient, der er valgt til diagramgennemgang til registrering af individuelle patientundersøgelsesdata. Resulterende undersøgelsesdata vil derfor blive afidentificeret og vil derefter blive lagret elektronisk i adgangskodebeskyttede filer på en krypteret computer. PI vil være ansvarlig for at føre tilsyn med datahåndtering.

Data vil kun være tilgængelige for forskerholdet, overvåget af den primære efterforsker, som vil have adgangskoder og nøgler til at indtaste. Kun afidentificerede data, der ikke kan spores til forsøgsdeltagere, vil blive opbevaret efter undersøgelsens afslutning af undersøgelsens efterforskere.

Efterfølgende vil kun de navngivne undersøgelsesforskere have adgang til de afidentificerede data. Afidentificerede data kan blive delt med sundhedsinstituttets ledelse og regulerende organer, som det kan være nødvendigt for tilsyn.