Высокие дозы витамина С внутривенно в качестве дополнительного лечения сепсиса в Руанде

Общие цели:

Это исследование в первую очередь определит, возможно ли провести мощное рандомизированное контрольное исследование внутривенного введения высоких доз витамина С для лечения сепсиса или септического шока в условиях третичной медицинской помощи в Руанде. Кроме того, в исследовании также будет предпринята попытка оценить влияние витамина С на заболеваемость и смертность.

Конкретные цели:

Это технико-экономическое обоснование определит возможность и любые трудности, связанные с:

• Хранение раствора витамина С
• Получение информированного согласия
• Фармацевтический препарат витамина С для внутривенного введения
• Защита раствора витамина С от света во время введения
• Сестринское приобретение основных показателей жизнедеятельности во время курса введения
• Приобретение ключевых лабораторий
• Извлечение данных из карты пациента для анализа

Гипотеза:

Ожидается, что исследование будет осуществимым. Мы также считаем, что разница, указывающая на пользу, будет видна при сравнении пациентов, получающих исследуемый препарат, по сравнению с плацебо в таких ключевых областях, как продолжительность пребывания в больнице, продолжительность искусственной вентиляции легких или вазопрессоров и смертность.

Первичный результат:

Основным результатом этого исследования является определение возможности проведения рандомизированного контрольного исследования высоких доз витамина С внутривенно при лечении септического шока.

Методология:

Утверждение Институционального наблюдательного совета будет запрашиваться в Колледже медицины и медицинских наук Университета Руанды (UR CMHS), в учебной больнице университета Кигали (CHUK) и в Университете Содружества Вирджинии. Это технико-экономическое обоснование будет проводиться в формате двойного слепого рандомизированного контрольного исследования. Клиническое испытание будет зарегистрировано на сайте ClincalTrials.gov и в Панафриканском реестре клинических испытаний (PACTR).

Взрослые пациенты, поступившие в отделение неотложной помощи, терапевтическое отделение, хирургическое отделение, отделение акушерства и гинекологии и отделение интенсивной терапии (ОИТ) в CHUK, будут проверены исследовательским персоналом на предмет возможного включения в будние дни с 8:00 утра. до 17:00 Пациенты будут обследованы на наличие сепсиса или септического шока по следующим критериям, чтобы определить, имеют ли они право участвовать в исследовании:

1. Наличие органной дисфункции, вызванной сепсисом. Это определяется увеличением на два или более балла по шкале qSOFA.
2. Серьезное подозрение или подтверждение инфекции. Если пациент соответствует обоим этим критериям, у пациента будет запрошено информированное согласие; если пациент не может дать согласие, согласие будет получено от членов семьи пациента ниже).

Если получено информированное согласие, пациент получит либо плацебо внутривенно, либо витамин С внутривенно. Плацебо будет представлять собой 50 мл 5% декстрозы в воде и будет вводиться 4 дозы в день в течение общей продолжительности 96 часов. Исследуемый препарат будет получен от McGuff Pharmaceuticals (Санта-Ана, Калифорния, США) и будет представлять собой внутривенное введение витамина С (аскорбиновой кислоты) в дозе 200 мг/кг/день, разделенное на 4 дозы и доставляемое в 50 мл 5% декстрозы и воды в течение всего дня. продолжительность 96 часов. Для надлежащего хранения и приготовления исследуемого препарата в аптеке CHUK будет запрошена помощь, и будут соблюдаться инструкции производителя. Пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения исследуемого препарата или плацебо с помощью Research Randomizer. И плацебо, и исследуемый препарат будут вводиться в покрывающем материале для защиты аскорбиновой кислоты и сохранения ослепления. Исследуемый препарат будет вводиться в течение двух-четырех часов после постановки диагноза сепсиса или септического шока.

Пациенты в обеих группах получат стандартную помощь в отношении внутривенной инфузионной терапии, но схема антибиотикотерапии будет изменена по сравнению со стандартной терапией (но схема будет одинаковой в обеих исследуемых группах). Стандартом лечения сепсиса и стандартом лечения в предыдущих исследованиях, в которых оценивали внутривенное введение высоких доз витамина С при сепсисе и септическом шоке, является быстрое внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия и быстрое внутривенное введение жидкостей. Сепсис по-прежнему лечится цефтриаксоном (с метронидазолом или без него) в CHUK, однако был показан очень высокий уровень резистентности.15 Таким образом, для пациентов, участвующих в этом исследовании, эмпирическим антибиотиком будет меропенем (с противотуберкулезными и противомалярийными препаратами или без них, если показано), и аптека будет координировать свои действия с этим исследованием, чтобы обеспечить постоянную доступность меропенема. В случае, если пациент не может позволить себе меропенем, это будет покрываться исследованием (теперь это добавлено в бюджет). Что касается внутривенной реанимации жидкости, в предыдущих исследованиях внутривенного введения высоких доз аскорбиновой кислоты применялось быстрое введение больших объемов внутривенного физиологического раствора; однако было показано, что этот способ инфузионной реанимации приводит к большей смертности по сравнению со стандартным лечением в рандомизированном контролируемом исследовании в странах Африки к югу от Сахары, о котором сообщалось в Журнале Американской медицинской ассоциации в 2017 году.16 Таким образом, стандарт оказания помощи в отношении внутривенной инфузионной терапии в Руанде не изменится.

Перед введением витамина С кровь пациента будет взята и собрана для оценки следующих значений: креатинина, общего билирубина, количества лейкоцитов, количества тромбоцитов, PaO2, уровня лактата и аскорбиновой кислоты, и эти лабораторные исследования будут через 24, 48, 72 и 96 часов, за исключением уровня аскорбиновой кислоты в плазме, который будет определяться при зачислении и через 24 часа. Оценка по шкале комы Глазго, частота дыхания и артериальное давление будут измеряться при зачислении, а также через 24, 48, 72 и 96 часов. Когда зачисляется пациент с диабетом, необходимо брать образцы венозной крови для оценки уровня глюкозы. Было показано, что уровень глюкозы в крови, взятый из пальца, не является точным для пациента с гипергликемией. Следует отметить, что ни пациенты, ни члены их семей не будут нести ответственность за оплату лабораторных анализов, и все они будут финансироваться за счет этого исследования.

Профиль безопасности высоких доз аскорбиновой кислоты хорошо подтвержден, а побочные эффекты минимальны. Метаанализ пяти клинических испытаний высоких доз витамина С внутривенно, в том числе исследования, проведенные Fowler et al. и Забет и др. продемонстрировали, что у 76 пациентов, получавших высокие дозы витамина С внутривенно, побочных реакций не возникало. В исследовании, проведенном Nathans et al., 301 пациент получал высокие дозы витамина С внутривенно, и о побочных эффектах не сообщалось.

Вкладыш к упаковке аскорбиновой кислоты от McGuff Pharmaceuticals указывает, что возможные побочные реакции включают оксалатную нефропатию, гемолиз у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а также боль и отек в месте инфузии.

Хотя теоретически существует риск гипероксалурии и оксалатной нефропатии, в клинических испытаниях высоких доз витамина С внутривенно этого не наблюдалось; тем не менее, пациенты с камнями в почках в анамнезе будут исключены. У участника исследования будет ежедневно контролироваться его/ее функция почек в течение периода исследования. Пациенты с известной историей дефицита глюкозо-6-фосфатазы-дегидрогеназы (G6PD) будут исключены, и у каждого пациента будет ежедневно измеряться гемоглобин. Пациенты будут контролироваться на наличие боли и отека в месте введения, и если это произойдет, введение будет остановлено, будет применен холодный компресс, и введение будет возобновлено со скоростью 50% от предыдущей.

Хотя маловероятно, что возникнет побочная реакция, в случае ее возникновения рекрутер/координатор исследования прекратит инфузию, немедленно уведомит об этом PI и заполнит форму отчета о происшествии (включенную в пакет заявки IRB). будет завершена. Лист отчета о происшествии будет доступен во всех отделениях клинической помощи, где пациент может получить внутривенное введение высоких доз аскорбиновой кислоты (например, в отделении внутренних болезней, отделении интенсивной терапии и т. д.). Если нежелательное явление происходит в нерабочее время рекрутера/координатора исследования, эти обязанности выполняет ответственная медсестра. IRB UR-CMHS и другие IRB также будут уведомлены об этом событии.

Учебный сайт:

Университетская клиническая больница Кигали (CHUK)

Дизайн исследования:

Осуществимость двойного слепого рандомизированного контрольного исследования

Сбор данных:

Ключевые показатели, указанные выше, включая баллы SOFA и UVA, а также лабораторные показатели, будут записаны в карту пациента медсестрой или персоналом исследования и будут введены в REDCap (безопасное веб-приложение для хранения и управления данными) во время выписки или смерти пациента.

Период обучения:

Исследование будет проводиться с ноября 2019 года до тех пор, пока 24 пациента не будут набраны и не завершат исследование — ожидается, что исследование завершится в ноябре 2020 года.

Размер образца:

Размер выборки составит 24 пациента, из них 12 пациентов в группе лечения и 12 пациентов в группе плацебо.

Этические соображения:

Информированное согласие:

Пациенты или лица, принимающие решения (в случае неспособности пациента принимать решения и давать согласие, в большинстве случаев это члены семьи) будут полностью проинформированы обо всех рисках и преимуществах участия в исследовании. Было показано, что риск внутривенного введения высоких доз витамина С минимален. Лицо, принимающее решение, будет проинформировано о том, что пациент может получить плацебо или исследуемый препарат. Форма информированного согласия будет доступна как на английском, так и на языке киньяруанда, и если лицо, принимающее решение, неграмотно, форма будет зачитана ему или ей. На все вопросы будут даны исчерпывающие ответы.

Меры конфиденциальности:

Во время исследования мы позаботимся о соблюдении частной жизни и конфиденциальности участников. Все члены исследовательской группы будут избегать обсуждения конфиденциальной информации о лицах, где они могут быть подслушаны, или оставлять личную информацию на бумаге или на экранах компьютеров, где ее могут увидеть другие пациенты/субъекты, неуполномоченный медицинский персонал или общественность.

Что касается сбора и хранения данных, исследователь создаст ключ набора данных и назначит уникальный идентификатор каждому пациенту, выбранному для просмотра карты, для записи данных исследования отдельного пациента. Таким образом, полученные данные исследования будут деидентифицированы и затем будут храниться в электронном виде в файлах, защищенных паролем, на зашифрованном компьютере. PI будет нести ответственность за надзор за управлением данными.

Данные будут доступны только исследовательской группе под наблюдением главного исследователя, у которого будут пароли и ключи для входа. Только обезличенные данные, которые невозможно отследить для участников исследования, будут сохранены исследователями после завершения исследования.

Впоследствии только названные исследователи будут иметь доступ к деидентифицированным данным. Обезличенные данные могут быть переданы руководству медицинского учреждения и регулирующим органам, если это может потребоваться для надзора.