Vysokodávkový intravenózní vitamín C jako doplňková léčba sepse ve Rwandě

Obecné cíle:

Tato studie primárně určí, zda je možné provést výkonnou randomizovanou kontrolní studii intravenózního podávání vysokých dávek vitaminu C k léčbě sepse nebo septického šoku v prostředí terciární péče ve Rwandě. Kromě toho se studie také pokusí posoudit jakýkoli vliv vitaminu C na nemocnost a mortalitu.

Konkrétní cíle:

Tato studie proveditelnosti určí možnost a případné potíže, se kterými se setkáte:

• Skladování roztoku vitaminu C
• Získání informovaného souhlasu
• Farmaceutický přípravek vitaminu C pro intravenózní podání
• Ochrana roztoku vitaminu C před světlem během podávání
• Ošetřovatelské získávání vitálních funkcí v průběhu podávání
• Akvizice klíčových laboratoří
• Získávání dat z diagramu pacienta pro analýzu

Hypotéza:

Očekává se, že studie bude proveditelná. Také se domníváme, že rozdíl indikující přínos bude patrný při srovnání pacientů užívajících studovaný lék ve srovnání s placebem v takových klíčových oblastech, jako je délka pobytu v nemocnici, délka mechanické ventilace nebo vazopresorů a mortalita.

Primární výsledek:

Primárním výstupem této studie je stanovení proveditelnosti provedení randomizované kontrolní studie vysokodávkovaného intravenózního vitaminu C při léčbě septického šoku.

Metodologie:

Schválení Institutional Review Board bude požadováno na Rwandské univerzitě College of Medicine and Health Sciences (UR CMHS), na studijním místě University Teaching Hospital of Kigali (CHUK) a na Virginia Commonwealth University. Tato studie proveditelnosti bude provedena ve formátu dvojitě zaslepené randomizované kontrolní studie. Klinická studie bude registrována u ClincalTrials.gov a Pan African Clinical Trial Registry (PACTR).

Dospělí pacienti přijatí na urgentní příjem, oddělení medicíny, chirurgie, porodnicko-gynekologické oddělení a jednotku intenzivní péče (JIP) na CHUK budou vyšetřováni studijním personálem pro případné zařazení ve všední dny od 8:00 hodin. do 17:00 Pacienti budou vyšetřeni na sepsi nebo septický šok s následujícími kritérii, aby se určilo, zda jsou způsobilí k účasti ve studii:

1. Přítomnost orgánové dysfunkce způsobená sepsí. To je definováno zvýšením skóre qSOFA o dva nebo více bodů
2. Silné podezření nebo potvrzení infekce Pokud pacient splňuje obě tato kritéria, bude od pacienta požádán informovaný souhlas – pokud pacient není schopen souhlasit, bude souhlas získán od rodinných příslušníků pacienta (další podrobnosti informovaného souhlasu řešeny níže).

Pokud je získán informovaný souhlas, pacient dostane buď intravenózní placebo, nebo intravenózní vitamín C. Placebo bude 50 ml 5% dextrózy ve vodě a budou mu podávány 4 dávky denně po celkovou dobu 96 hodin. Studovaný lék bude získán od McGuff Pharmaceuticals (Santa Ana, Kalifornie, USA) a bude se jednat o intravenózní vitamin C (kyselina askorbová) 200 mg/kg/den rozdělený do 4 dávek a podávaný v 50 ml 5% dextrózy a vody v celkovém množství v délce 96 hodin. Za účelem správného skladování a přípravy studovaného léku bude vyhledána pomoc v lékárně v CHUK a budou dodržovány pokyny výrobce. Pacienti budou randomizováni způsobem 1:1, aby dostali studovaný lék nebo placebo pomocí Research Randomizer. Placebo i studované léčivo budou podávány v krycím materiálu pro ochranu kyseliny askorbové a pro zachování zaslepení. Studované léčivo bude podáváno během dvou až čtyř hodin od diagnózy sepse nebo septického šoku.

Pacientům v obou ramenech bude poskytnuta standardní péče týkající se intravenózní tekutinové resuscitace, ale antibiotický režim bude pozměněn od standardní péče (režim však bude stejný v obou ramenech studie). Standardem péče o sepsi a standardem péče v předchozích studiích, které hodnotily vysoké dávky nitrožilního vitaminu C u sepse a septického šoku, je rychlá infuze širokospektrých nitrožilních antibiotik a rychlá infuze nitrožilních tekutin. Sepse má stále tendenci být léčena ceftriaxonem (s metronidazolem nebo bez něj) na CHUK, přesto byly prokázány velmi vysoké úrovně rezistence.15 Proto pro pacienty, kteří se účastní této studie, bude empirickým antibiotikem meropenem (s antituberkulotiky a antimalariky nebo bez nich, pokud jsou indikovány) a lékárna bude tuto studii koordinovat, aby zajistila, že meropenem bude vždy dostupný. V případě, že si pacient nemůže dovolit meropenem, bude to hrazeno ze studie (toto bylo nyní přidáno do rozpočtu). Pokud jde o intravenózní tekutinovou resuscitaci, v předchozích studiích vysokých dávek intravenózní kyseliny askorbové bylo použito rychlé podání velkého objemu intravenózního normálního fyziologického roztoku; ukázalo se však, že tento způsob tekutinové resuscitace má za následek vyšší úmrtnost ve srovnání se standardní péčí v randomizované kontrolované studii v subsaharské Africe uvedené v Journal of the American Medical Association v roce 2017.16 Proto se standard péče, pokud jde o intravenózní tekutinovou resuscitaci ve Rwandě, nezmění.

Před podáním vitaminu C bude pacientovi odebrána a odebrána krev za účelem stanovení následujících hodnot: kreatinin, celkový bilirubin, počet bílých krvinek, počet krevních destiček, PaO2, hladina laktátu a kyseliny askorbové a tyto laboratoře budou odebíráno ve 24, 48, 72 a 96 hodinách, s výjimkou hladiny kyseliny askorbové v plazmě, která bude odebrána při zápisu a po 24 hodinách. Skóre Glasgow Coma Scale, dechová frekvence a krevní tlak budou měřeny při zápisu a po 24, 48, 72 a 96 hodinách. Když je zařazen pacient s diabetem, musí být odebrány venózní vzorky k posouzení hladin glukózy – hladiny glukózy v krvi z prstu se ukázaly jako nepřesné u pacienta s hyperglykémií. Je třeba poznamenat, že ani pacienti, ani jejich rodinní příslušníci nebudou odpovědní za platby za laboratorní testy a všechny tyto testy budou financovány z této studie.

Bezpečnostní profil vysoké dávky kyseliny askorbové byl dobře ověřen a vedlejší účinky byly prokázány jako minimální. Metaanalýza pěti klinických studií s vysokými dávkami intravenózního vitaminu C, která zahrnovala studie provedené Fowlerem a kol. a Zabet a kol. prokázali, že u 76 pacientů, kteří dostávali nitrožilně vysoké dávky vitaminu C, se nevyskytly žádné nežádoucí účinky. Ve studii provedené Nathansem et al. dostalo 301 pacientů nitrožilně vysoké dávky vitaminu C a nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.

Příbalový leták s kyselinou askorbovou od McGuff Pharmaceuticals uvádí, že možné nežádoucí účinky zahrnují oxalátovou nefropatii, hemolýzu u pacientů s nedostatkem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy a bolest a otok v místě infuze.

I když existuje teoretické riziko hyperoxalurie a oxalátové nefropatie, toto nebylo pozorováno v klinických studiích s vysokými dávkami intravenózního vitaminu C; přesto budou vyloučeni pacienti s anamnézou ledvinových kamenů. Účastníkovi studie bude během období studie denně monitorována funkce ledvin. Pacienti se známou anamnézou deficitu glukózo-6-fosfatáza-dehydrogenázy (G6PD) budou vyloučeni a každému pacientovi bude denně měřen hemoglobin. Pacienti budou sledováni kvůli bolesti a otoku v místě infuze, a pokud k tomu dojde, infuze bude zastavena, bude aplikován studený obklad a infuze bude znovu zahájena 50 % předchozí rychlosti.

I když není pravděpodobné, že dojde k nežádoucí reakci, v případě výskytu nežádoucí reakce náborář/koordinátor studie zastaví infuzi, okamžitě o tom informuje PI a vyplní formulář pro hlášení incidentu (součást balíčku aplikace IRB). být dokončena. List s hlášením o incidentu bude k dispozici ve všech oblastech klinické péče, kde může pacient dostávat nitrožilně vysoké dávky kyseliny askorbové (např. interní oddělení, jednotka intenzivní péče atd.). Dojde-li k nežádoucí události mimo pracovní dobu náboráře/koordinátora studie, vykonává tyto povinnosti pověřená sestra. IRB UR-CMHS a další IRB budou o události také informovány.

Studijní web:

Univerzitní fakultní nemocnice v Kigali (CHUK)

Studovat design:

Dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolní studie proveditelnosti

Sběr dat:

Klíčové metriky, jak je uvedeno výše, včetně skóre SOFA a UVA a laboratorních hodnot, budou zaznamenány do pacientova diagramu ošetřovatelským nebo studijním personálem a budou vloženy do REDCap (zabezpečená webová aplikace pro ukládání a správu dat) v daném okamžiku. propuštění nebo úmrtí pacienta.

Období studia:

Studie bude probíhat od listopadu 2019, dokud nebude nabráno 24 pacientů a studie dokončí – očekává se, že studie bude ukončena v listopadu 2020.

Velikost vzorku:

Velikost vzorku bude 24 pacientů, z toho 12 pacientů v léčebném rameni studie a 12 pacientů v rameni s placebem.

Etická hlediska:

Informovaný souhlas:

Pacienti nebo náhradní osoby s rozhodovací pravomocí (v případě pacientovy neschopnosti činit rozhodnutí a poskytovat souhlas, ve většině případů rodinní příslušníci) budou plně informováni o všech rizicích a přínosech účasti ve studii. Riziko intravenózního podávání vysokých dávek vitaminu C se ukázalo jako minimální. Osoba s rozhodovací pravomocí bude informována, že pacient může dostat placebo nebo studovaný lék. Formulář informovaného souhlasu bude k dispozici v angličtině i kinyarwandštině, a pokud je osoba s rozhodovací pravomocí negramotná, formulář mu bude přečten. Všechny otázky budou zodpovězeny v plném rozsahu.

Opatření pro zachování důvěrnosti:

Během studie dbáme na to, aby bylo respektováno soukromí a důvěrnost účastníků. Všichni členové výzkumného týmu se budou vyhýbat diskusím o citlivých informacích týkajících se jednotlivců, kde by je mohli zaslechnout, nebo nechat informace jednotlivce, ať už na papíře nebo na počítačových obrazovkách, kde je mohou vidět jiní pacienti/subjekty, neoprávněný zdravotnický personál nebo veřejnost.

Pokud jde o shromažďování a ukládání dat, zkoušející vytvoří klíč datové sady a přiřadí jedinečný identifikátor každému pacientovi vybranému pro kontrolu diagramu pro zaznamenávání dat ze studie jednotlivých pacientů. Výsledná data studie proto budou deidentifikována a poté budou elektronicky uložena v souborech chráněných heslem na zašifrovaném počítači. PI bude odpovědný za dohled nad správou dat.

Data budou přístupná pouze výzkumnému týmu pod dohledem hlavního zkoušejícího, který bude mít hesla a klíče pro vstup. Po dokončení studie budou vyšetřovateli studie uchována pouze data, která byla pro účastníky studie nesledovatelná.

Následně budou mít přístup k neidentifikovaným údajům pouze jmenovaní řešitelé studie. Údaje bez identifikace mohou být sdíleny s vedením zdravotnického zařízení a regulačními orgány, jak může být vyžadováno pro dohled.