Högdos intravenöst C-vitamin som en tilläggsbehandling för sepsis i Rwanda

Allmänna mål:

Denna studie kommer i första hand att avgöra om det är möjligt att utföra en powered randomiserad kontrollstudie av administrering av intravenös högdos C-vitamin för behandling av sepsis eller septisk chock i tertiärvården i Rwanda. Dessutom kommer studien också att försöka bedöma vilken inverkan C-vitamin har på sjuklighet och dödlighet.

Specifika mål:

Denna förstudie kommer att fastställa möjligheten för och eventuella svårigheter som uppstår med:

• Förvaring av C-vitaminlösning
• Inhämta informerat samtycke
• Farmaceutisk beredning av vitamin C för intravenös administrering
• Skydd av C-vitaminlösning från ljus under administrering
• Omvårdnadsförvärv av vitala tecken under administrationsförloppet
• Förvärv av nyckellabb
• Hämtning av data från patientdiagram för analys

Hypotes:

Det förväntas att studien kommer att vara genomförbar. Vi tror också att en skillnad som indikerar nytta kommer att ses när man jämför patienterna som får studieläkemedlet jämfört med placebo inom sådana nyckelområden som sjukhusvistelse, varaktighet av mekanisk ventilation eller vasopressorer och dödlighet.

Primärt resultat:

Det primära resultatet av denna studie är fastställandet av genomförbarheten av att utföra en randomiserad kontrollstudie av högdos intravenöst C-vitamin vid behandling av septisk chock.

Metodik:

Godkännande av institutionell granskningsnämnd kommer att sökas vid University of Rwanda College of Medicine and Health Sciences (UR CMHS), på studieplatsen University Teaching Hospital of Kigali (CHUK) och vid Virginia Commonwealth University. Denna förstudie kommer att genomföras i ett dubbelblindt randomiserat kontrollförsöksformat. Den kliniska prövningen kommer att registreras hos ClincalTrials.gov och hos Pan African Clinical Trial Registry (PACTR).

Vuxna patienter som tas in på akutmottagningen, medicinavdelningen, operationsavdelningen, obstetrik- och gynekologiska avdelningen och intensivvårdsavdelningen (ICU) på CHUK kommer att screenas av studiepersonal för eventuell inkludering på vardagar från kl. 08.00. till 17:00 Patienter kommer att screenas för sepsis eller septisk chock med följande kriterier för att avgöra om de är kvalificerade att delta i studien:

1. Förekomst av organdysfunktion orsakad av sepsis. Detta definieras av en ökning med två eller fler poäng i qSOFA-poängen
2. Stark misstanke eller bekräftelse på infektion Om en patient uppfyller båda dessa kriterier kommer informerat samtycke att begäras från patienten – om patienten inte kan ge sitt samtycke kommer samtycke att erhållas från familjemedlemmar till patienten (ytterligare information om informerat samtycke adresseras Nedan).

Om informerat samtycke erhålls kommer patienten att få antingen intravenöst placebo eller intravenöst vitamin C. Placebo kommer att vara 50 ml 5 % dextros i vatten och kommer att administreras 4 doser per dag under en total varaktighet på 96 timmar. Studieläkemedlet kommer att erhållas från McGuff Pharmaceuticals (Santa Ana, Kalifornien, USA) och kommer att vara intravenöst C-vitamin (askorbinsyra) 200 mg/kg/dag fördelat på 4 doser och levereras i 50 ml 5% dextros och vatten över totalt varaktighet 96 timmar. För att korrekt lagra och förbereda studieläkemedlet kommer hjälp att sökas från apoteket på CHUK och tillverkarens instruktioner kommer att följas. Patienter kommer att randomiseras på ett 1:1-sätt för att få studieläkemedel eller placebo med Research Randomizer. Både placebo och studieläkemedlet kommer att administreras i höljesmaterial för att skydda askorbinsyran och för att bevara bländningen. Studieläkemedlet kommer att administreras inom två till fyra timmar efter diagnosen sepsis eller septisk chock.

Patienter i båda armarna kommer att få standardvården avseende intravenös vätskeupplivning, men antibiotikakuren kommer att ändras från standardvården (men behandlingen kommer att vara densamma i båda försöksarmarna). Vårdstandarden för sepsis och standarden för vård i tidigare studier som bedömde högdos intravenöst vitamin C vid sepsis och septisk chock är snabb infusion av bredspektrum intravenös antibiotika och snabb infusion av intravenösa vätskor. Sepsis tenderar fortfarande att behandlas med ceftriaxon (med eller utan metronidazol) vid CHUK men mycket höga nivåer av resistens har visats.15 Därför, för patienter som deltar i denna studie, kommer det empiriska antibiotikumet att vara meropenem (med eller utan anti-tuberkulos och antimalarialäkemedel om indicerat) och apoteket kommer att samordna med denna studie för att säkerställa att meropenem är tillgängligt hela tiden. Om en patient inte har råd med meropenem kommer detta att täckas av studien (detta har nu lagts till budgeten). Beträffande intravenös vätskeupplivning, i tidigare studier av högdos intravenös askorbinsyra, användes snabb administrering av högvolym intravenös normal saltlösning; dock har det visat sig att detta sätt att återuppliva vätska resulterar i en högre dödlighet jämfört med standardvård i en randomiserad kontrollerad studie i Afrika söder om Sahara som rapporterades i Journal of the American Medical Association 2017.16 Därför kommer standarden på vården när det gäller intravenös vätskeupplivning i Rwanda inte att ändras.

Före administrering av C-vitamin kommer patientens blod att tas och samlas in för att bedöma följande värden: kreatinin, totalt bilirubin, antal vita blodkroppar, antal blodplättar, PaO2, laktat och askorbinsyranivå och dessa laboratorier kommer att dras vid 24, 48, 72 och 96 timmar, med undantag för plasmaaskorbinsyranivån, som kommer att dras vid inskrivningen och vid 24 timmar. Glasgow Coma Scale-poäng, andningsfrekvens och blodtryck kommer att mätas vid inskrivningen och vid 24, 48, 72 och 96 timmar. När en patient med diabetes registreras måste venprover tas för att bedöma glukosnivåerna - blodsockernivåer i fingerstick har visat sig inte vara korrekta för patienter med hyperglykemi. Observera att varken patienterna eller deras familjemedlemmar kommer att ansvara för betalningen för laboratorieanalyserna och dessa kommer alla att finansieras av denna studie.

Säkerhetsprofilen för högdos askorbinsyra har verifierats väl och biverkningar har visat sig vara minimala. En metanalys av fem kliniska prövningar av högdos intravenöst vitamin C, som inkluderade studierna utförda av Fowler et al. och Zabet et al. visade att inga biverkningar inträffade hos de 76 patienter som fick högdos intravenöst vitamin C. I studien utförd av Nathans et al. fick 301 patienter högdos intravenöst C-vitamin och inga biverkningar rapporterades.

Bipacksedeln för askorbinsyra från McGuff Pharmaceuticals indikerar att möjliga biverkningar inkluderar oxalatnefropati, hemolys hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist och smärta och svullnad vid infusionsstället.

Även om det finns en teoretisk risk för hyperoxaluri och oxalatnefropati, har detta inte setts i kliniska prövningar av högdos intravenöst vitamin C; ändå kommer patienter med en historia av njursten att uteslutas. Studiedeltagaren kommer att ha sin njurfunktion övervakad dagligen under studieperioden. Patienter med en känd historia av glukos-6-fosfatas-dehydrogenas (G6PD)-brist kommer att exkluderas och varje patient kommer att få hans/hennes hemoglobin mätt dagligen. Patienterna kommer att övervakas med avseende på smärta och svullnad på infusionsstället och om detta inträffar kommer infusionen att stoppas, en kall kompress kommer att appliceras och infusionen kommer att återupptas med 50 % av tidigare hastighet.

Även om det inte är troligt att en biverkning kommer att inträffa, i händelse av en biverkning kommer studierekryteraren/koordinatorn att stoppa infusionen, meddela PI omedelbart och fylla i ett incidentrapportformulär (ingår i IRB-ansökningspaketet) bli komplett. Tillbudsrapporten kommer att finnas tillgänglig i alla kliniska vårdområden där patienten kan få intravenös högdos askorbinsyra (t.ex. internmedicinsk avdelning, intensivvårdsavdelning etc.). Om den negativa händelsen inträffar utanför studierekryterarens/samordnarens arbetstid kommer den ansvariga sjuksköterskan att utföra dessa uppgifter. UR-CMHS IRB och andra IRB kommer också att meddelas om händelsen.

Studieplats:

University Teaching Hospital of Kigali (CHUK)

Studera design:

Genomförbarhet dubbelblind randomiserad kontrollstudie

Datainsamling:

Nyckelmått enligt ovan, inklusive SOFA- och UVA-poäng och laboratorievärden, kommer att registreras i patientens diagram av omvårdnads- eller studiepersonal och kommer att föras in i REDCap (en säker webbaserad applikation för lagring och hantering av data) vid tidpunkten av patientens utskrivning eller död.

Studieperiod:

Studien kommer att genomföras från november 2019 tills 24 patienter har rekryterats och slutför studien – det förväntas att studien avslutas i november 2020.

Provstorlek:

Urvalsstorleken kommer att vara 24 patienter, med 12 patienter i behandlingsarmen i försöket och 12 patienter i placeboarmen.

Etiska betänkligheter:

Informerat samtycke:

Patienter eller surrogatbeslutsfattare (i händelse av patientens oförmåga att fatta beslut och ge samtycke, i de flesta fall familjemedlemmar) kommer att vara fullständigt informerade om alla risker och fördelar med att delta i prövningen. Risken för intravenös högdos C-vitamin har visat sig vara minimal. Beslutsfattaren kommer att informeras om att patienten kan få placebo eller studieläkemedel. Formuläret för informerat samtycke kommer att finnas tillgängligt på både engelska och kinyarwanda och om beslutsfattaren är analfabet kommer formuläret att läsas upp för honom eller henne. Alla frågor kommer att besvaras i sin helhet.

Sekretessåtgärder:

Under studien kommer vi att se till att deltagarnas integritet och konfidentialitet respekteras. Alla forskargruppsmedlemmar kommer att undvika att diskutera känslig information om individer där de kan höras eller lämna individens information, antingen på papper eller på datorskärmar, där de kan ses av andra patienter/ämnen, obehörig vårdpersonal eller allmänheten.

När det gäller datainsamling och lagring kommer utredaren att skapa en datauppsättningsnyckel och tilldela en unik identifierare till varje patient som valts ut för diagramgranskning för att registrera individuella patientstudiedata. Resultatet av studiedata kommer därför att avidentifieras och kommer sedan att lagras elektroniskt i lösenordsskyddade filer på en krypterad dator. PI kommer att ansvara för att övervaka datahanteringen.

Data kommer endast att vara tillgänglig för forskargruppen, under överinseende av huvudutredaren, som kommer att ha lösenord och nycklar för att komma in. Endast avidentifierade data som inte går att spåra för studiedeltagare kommer att behållas efter studiens slutförande av studiens utredare.

Därefter kommer endast de namngivna studieutredarna att ha tillgång till de avidentifierade uppgifterna. Avidentifierade uppgifter kan delas med ledningen för hälsoinrättningen och tillsynsorgan som kan behövas för tillsyn.