大剂量静脉注射维生素 C 作为卢旺达败血症的辅助治疗

总体目标：

本研究将主要确定是否有可能在卢旺达的三级医疗机构中开展一项随机大剂量维生素 C 静脉注射治疗脓毒症或感染性休克的随机对照试验。 此外，该研究还将尝试评估维生素 C 对发病率和死亡率的影响。

具体的目标：

该可行性研究将确定以下情况的可能性和遇到的任何困难：

• 维生素C溶液的储存
• 获得知情同意
• 静脉注射用维生素C的药物制剂
• 给药过程中维生素 C 溶液避光
• 给药过程中生命体征的护理采集
• 收购重点实验室
• 从患者图表中检索数据进行分析

假设：

预计该研究将是可行的。 我们还认为，在住院时间、机械通气或血管加压药的持续时间以及死亡率等关键领域，将接受研究药物的患者与安慰剂进行比较时，将会看到表明获益的差异。

主要结果：

本研究的主要结果是确定在感染性休克的管理中进行大剂量静脉注射维生素 C 的随机对照试验的可行性。

方法：

将在卢旺达大学医学与健康科学学院 (UR CMHS)、研究地点基加利大学教学医院 (CHUK) 和弗吉尼亚联邦大学寻求机构审查委员会的批准。 该可行性研究将以双盲随机对照试验的形式进行。 临床试验将在 ClincalTrials.gov 和泛非临床试验登记处 (PACTR) 进行登记。

入住 CHUK 急诊科、内科病房、外科病房、妇产科病房和重症监护病房 (ICU) 的成年患者将由研究人员在工作日上午 8:00 开始筛选可能纳入的患者。至下午 5:00将根据以下标准对患者进行败血症或败血性休克筛查，以确定他们是否有资格参加该研究：

1. 存在败血症引起的器官功能障碍。 这由 qSOFA 分数增加两分或更多分来定义
2. 强烈怀疑或确认感染 如果患者符合这两个标准，将征求患者的知情同意——如果患者不能同意，将征得患者家属的同意（知情同意的进一步细节以下）。

如果获得知情同意，患者将接受静脉内安慰剂或静脉内维生素 C。安慰剂为 50ml 5% 葡萄糖水溶液，每天给药 4 剂，总持续时间为 96 小时。 研究药物将从 McGuff Pharmaceuticals（美国加利福尼亚州圣安娜）获得，静脉注射维生素 C（抗坏血酸）200 毫克/千克/天，分 4 次给药，并以 50 毫升 5% 葡萄糖和水的总剂量给药时长96小时。 为了正确储存和准备研究药物，将寻求 CHUK 药房的帮助，并遵循制造商的说明。 使用 Research Randomizer，患者将以 1:1 的方式随机接受研究药物或安慰剂。 安慰剂和研究药物都将在覆盖材料中施用，以保护抗坏血酸和保持致盲。 研究药物将在败血症或败血性休克诊断后的两到四个小时内给药。

两组患者都将接受有关静脉液体复苏的护理标准，但抗生素方案将从护理标准中改变（但两个试验组的方案将相同）。 脓毒症的护理标准和之前评估脓毒症和脓毒性休克中大剂量静脉注射维生素 C 的研究中的护理标准是及时输注广谱静脉内抗生素和及时输液。 在 CHUK，败血症仍然倾向于使用头孢曲松（有或没有甲硝唑）治疗，但已经显示出非常高的耐药性水平。 15 因此，对于参与本研究的患者，经验性抗生素将是美罗培南（如果需要，可以使用或不使用抗结核和抗疟疾药物），药房将与本研究协调以确保美罗培南始终可用。 如果患者无力负担美罗培南，研究将涵盖该费用（现已添加到预算中）。 关于静脉液体复苏，在之前的大剂量静脉抗坏血酸研究中，采用了及时给予大容量静脉生理盐水；然而，据美国医学会杂志 2017.16 报道，在撒哈拉以南非洲的一项随机对照试验中，这种液体复苏模式导致的死亡率高于标准护理 因此，卢旺达静脉内液体复苏的护理标准不会改变。

在施用维生素 C 之前，将抽取和收集患者的血液以评估以下值：肌酐、总胆红素、白细胞计数、血小板计数、PaO2、乳酸和抗坏血酸水平，这些实验室将在 24、48、72 和 96 小时抽取，但血浆抗坏血酸水平除外，它将在入组时和 24 小时抽取。 格拉斯哥昏迷量表评分、呼吸频率和血压将在入组时以及 24、48、72 和 96 小时时测量。 当一名糖尿病患者入组时，必须抽取静脉样本以评估血糖水平——经证明，对于高血糖患者，指尖血糖水平并不准确。 值得注意的是，患者及其家属均不负责支付实验室化验费用，这些都将由本研究资助。

高剂量抗坏血酸的安全性已得到充分验证，副作用已被证明是最小的。 对五项高剂量静脉注射维生素 C 临床试验的荟萃分析，其中包括 Fowler 等人进行的研究。和 Zabet 等人。证明在接受大剂量静脉注射维生素 C 的 76 名患者中没有发生不良反应。在 Nathans 等人进行的研究中，301 名患者接受了大剂量静脉注射维生素 C，并且没有报告不良事件。

McGuff Pharmaceuticals 的抗坏血酸包装说明书表明可能的不良反应包括草酸盐肾病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者的溶血以及输注部位疼痛和肿胀。

虽然理论上存在高草酸尿症和草酸盐肾病的风险，但在大剂量静脉注射维生素 C 的临床试验中并未发现这一点；然而，有肾结石病史的患者将被排除在外。 研究参与者将在研究期间每天监测他/她的肾功能。 具有已知葡萄糖-6-磷酸酶-脱氢酶 (G6PD) 缺乏病史的患者将被排除在外，每位患者都将每天测量他/她的血红蛋白。 将监测患者输液部位的疼痛和肿胀，如果发生这种情况，将停止输液，进行冷敷，并以先前速度的 50% 重新开始输液。

虽然不太可能发生不良反应，但如果发生不良反应，研究招募人员/协调员将停止输液，立即通知 PI，并填写事件报告表（包含在 IRB 申请包中）完成。 事件报告表将在患者可能接受静脉内大剂量抗坏血酸的所有临床护理区域（例如，内科病房、重症监护病房等）提供。 如果不良事件发生在研究招募人员/协调员的工作时间之外，则主管护士将履行这些职责。 UR-CMHS IRB 和其他 IRB 也将收到事件通知。

研究地点：

基加利大学教学医院 (CHUK)

学习规划：

可行性双盲随机对照试验

数据采集​​：

上述关键指标，包括 SOFA 和 UVA 分数以及实验室值，将由护理人员或研究人员记录在患者的图表中，并在当时输入 REDCap（一种基于网络的安全应用程序，用于存储和管理数据）患者出院或死亡。

学习时段：

该研究将从 2019 年 11 月开始，直至招募到 24 名患者并完成研究——预计该研究将于 2020 年 11 月结束。

样本量：

样本量为 24 名患者，其中 12 名患者在试验的治疗组，12 名患者在安慰剂组。

道德考量：

知情同意：

患者或代理决策者（在患者无能力做出决定和提供同意的情况下，在大多数情况下是家庭成员）将被充分告知参与试验的所有风险和益处。 静脉注射高剂量维生素 C 的风险已被证明是最小的。 决策者将被告知患者可能会接受安慰剂或研究药物。 知情同意书将提供英语和基尼亚卢旺达语版本，如果决策者不识字，该表格将读给他或她听。 所有问题都将得到完整回答。

保密措施：

在研究期间，我们将确保尊重参与者的隐私和机密。 所有研究团队成员都将避免讨论有关个人的敏感信息，因为他们可能会被无意中听到或将个人信息留在纸上或计算机屏幕上，其他患者/受试者、未经授权的医护人员或公众可以看到这些信息。

关于数据收集和存储，研究者将创建一个数据集密钥，并为每个选择进行图表审查的患者分配一个唯一标识符，以记录单个患者研究数据。 因此，由此产生的研究数据将被去识别化，然后以电子方式存储在加密计算机上的受密码保护的文件中。 PI 将负责监督数据管理。

数据只能由研究团队访问，由首席研究员监督，他们将拥有输入密码和密钥。 只有无法追踪到研究参与者的去识别化数据将在研究完成后由研究调查员保留。

随后，只有指定的研究调查人员才能访问去识别化的数据。 根据监督的需要，可以与卫生机构领导和监管机构共享去识别化数据。