Wysokodawkowa dożylna witamina C jako leczenie wspomagające sepsę w Rwandzie

Cele ogólne:

Badanie to przede wszystkim określi, czy możliwe jest przeprowadzenie randomizowanej próby kontrolnej z podawaniem dożylnym dużych dawek witaminy C w leczeniu posocznicy lub wstrząsu septycznego w placówkach opieki trzeciego stopnia w Rwandzie. Ponadto badanie będzie również próbą oceny wpływu witaminy C na zachorowalność i śmiertelność.

Konkretne cele:

To studium wykonalności określi możliwość i wszelkie trudności napotkane w związku z:

• Przechowywanie roztworu witaminy C
• Uzyskanie świadomej zgody
• Preparat farmaceutyczny witaminy C do podawania dożylnego
• Ochrona roztworu witaminy C przed światłem podczas podawania
• Pielęgniarskie nabywanie parametrów życiowych w trakcie podawania
• Przejęcie kluczowych laboratoriów
• Pobieranie danych z karty pacjenta do analizy

Hipoteza:

Oczekuje się, że badanie będzie wykonalne. Uważamy również, że różnica wskazująca na korzyść będzie widoczna przy porównaniu pacjentów otrzymujących badany lek z placebo w takich kluczowych obszarach, jak długość pobytu w szpitalu, czas trwania wentylacji mechanicznej lub leków wazopresyjnych oraz śmiertelność.

Główny wynik:

Podstawowym wynikiem tego badania jest określenie wykonalności przeprowadzenia randomizowanej próby kontrolnej dożylnego podawania dużych dawek witaminy C w leczeniu wstrząsu septycznego.

Metodologia:

Zatwierdzenie Institutional Review Board będzie wymagane na University of Rwanda College of Medicine and Health Sciences (UR CMHS), w ośrodku badawczym University Teaching Hospital of Kigali (CHUK) oraz na Virginia Commonwealth University. Niniejsze studium wykonalności zostanie przeprowadzone w formie podwójnie ślepej, randomizowanej próby kontrolnej. Badanie kliniczne zostanie zarejestrowane w serwisie ClincalTrials.gov oraz w Panafrykańskim Rejestrze Badań Klinicznych (PACTR).

Dorośli pacjenci przyjmowani na oddział ratunkowy, oddział medyczny, oddział chirurgiczny, oddział położniczo-ginekologiczny oraz oddział intensywnej terapii (OIOM) w CHUK będą sprawdzani przez personel badawczy pod kątem ewentualnego włączenia w dni powszednie od 8:00 rano. do 17:00 Pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem posocznicy lub wstrząsu septycznego według następujących kryteriów w celu ustalenia, czy kwalifikują się do udziału w badaniu:

1. Obecność dysfunkcji narządów wywołanych przez sepsę. Jest to definiowane przez wzrost wyniku qSOFA o dwa lub więcej punktów
2. Silne podejrzenie lub potwierdzenie zakażenia Jeśli pacjent spełnia oba te kryteria, zostanie poproszona o świadomą zgodę od pacjenta – jeśli pacjent nie jest w stanie wyrazić zgody, zgoda zostanie uzyskana od członków rodziny pacjenta (dalsze szczegóły dotyczące świadomej zgody na adres poniżej).

Jeśli uzyskana zostanie świadoma zgoda, pacjent otrzyma dożylnie placebo lub dożylnie witaminę C. Placebo to 50 ml 5% dekstrozy w wodzie i będzie podawane 4 dawki dziennie przez całkowity czas 96 godzin. Badany lek zostanie uzyskany z firmy McGuff Pharmaceuticals (Santa Ana, Kalifornia, USA) i będzie to witamina C (kwas askorbinowy) podawana dożylnie w dawce 200 mg/kg mc./dobę podzielona na 4 dawki i podawana w 50 ml 5% dekstrozy i wody łącznie czas trwania 96 godzin. W celu prawidłowego przechowywania i przygotowania badanego leku należy zwrócić się o pomoc do apteki w CHUK i postępować zgodnie z instrukcjami producenta. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej badany lek lub placebo przy użyciu narzędzia badawczego Randomizer. Zarówno placebo, jak i badany lek będą podawane w osłonie, aby chronić kwas askorbinowy i zachować zaślepienie. Badany lek zostanie podany w ciągu dwóch do czterech godzin od rozpoznania posocznicy lub wstrząsu septycznego.

Pacjenci w obu ramionach otrzymają standardową opiekę dotyczącą dożylnej resuscytacji płynowej, ale schemat antybiotykoterapii zostanie zmieniony w stosunku do standardowego leczenia (ale schemat będzie taki sam w obu ramionach badania). Standard opieki nad sepsą i standard opieki we wcześniejszych badaniach, w których oceniano wysokie dawki dożylnej witaminy C w posocznicy i wstrząsie septycznym, to szybka infuzja dożylnych antybiotyków o szerokim spektrum działania i szybka infuzja płynów dożylnych. Sepsę nadal często leczy się ceftriaksonem (z metronidazolem lub bez) w CHUK, jednak wykazano bardzo wysoki poziom oporności.15 Dlatego w przypadku pacjentów uczestniczących w tym badaniu antybiotykiem empirycznym będzie meropenem (z lekami przeciwgruźliczymi i przeciwmalarycznymi lub bez nich, jeśli jest to wskazane), a farmacja będzie koordynować to badanie, aby zapewnić stałą dostępność meropenemu. W przypadku, gdy pacjenta nie stać na meropenem, zostanie on pokryty w ramach badania (został on teraz dodany do budżetu). Jeśli chodzi o dożylną resuscytację płynową, we wcześniejszych badaniach nad dożylnym podawaniem dużych dawek kwasu askorbinowego stosowano szybkie podanie dożylnej dużej objętości normalnej soli fizjologicznej; wykazano jednak, że ten sposób resuscytacji płynowej skutkuje większą śmiertelnością w porównaniu ze standardową opieką w randomizowanym badaniu kontrolowanym w Afryce Subsaharyjskiej, opisanym w Journal of the American Medical Association w 2017 r.16 Dlatego standard opieki w zakresie dożylnej resuscytacji płynowej w Rwandzie nie ulegnie zmianie.

Przed podaniem witaminy C pacjentowi zostanie pobrana i pobrana krew w celu oceny następujących wartości: kreatyniny, bilirubiny całkowitej, liczby krwinek białych, liczby płytek krwi, PaO2, poziomu mleczanu i kwasu askorbinowego, a laboratoria te zostaną pobierane po 24, 48, 72 i 96 godzinach, z wyjątkiem poziomu kwasu askorbinowego w osoczu, który zostanie pobrany podczas rejestracji i po 24 godzinach. Wynik Glasgow Coma Scale, częstość oddechów i ciśnienie krwi będą mierzone podczas rejestracji oraz po 24, 48, 72 i 96 godzinach. Kiedy pacjent z cukrzycą jest włączany do badania, należy pobrać próbki żylne w celu oceny poziomu glukozy — wykazano, że poziom glukozy we krwi z palca nie jest dokładny w przypadku pacjenta z hiperglikemią. Warto zauważyć, że ani pacjenci, ani członkowie ich rodzin nie będą odpowiedzialni za opłaty za testy laboratoryjne, a wszystkie one zostaną sfinansowane z tego badania.

Profil bezpieczeństwa kwasu askorbinowego w dużych dawkach został dobrze zweryfikowany, a skutki uboczne okazały się minimalne. Metaanaliza pięciu badań klinicznych dożylnej dawki witaminy C w dużych dawkach, która obejmowała badania przeprowadzone przez Fowlera i in. oraz Zabet i in. wykazali, że u 76 pacjentów, którzy otrzymywali dożylnie duże dawki witaminy C, nie wystąpiły żadne działania niepożądane. W badaniu przeprowadzonym przez Nathansa i wsp. 301 pacjentów otrzymało dożylnie duże dawki witaminy C i nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych.

Ulotka dołączona do opakowania kwasu askorbinowego firmy McGuff Pharmaceuticals wskazuje, że możliwe działania niepożądane obejmują nefropatię szczawianową, hemolizę u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej oraz ból i obrzęk w miejscu infuzji.

Chociaż istnieje teoretyczne ryzyko hiperoksalurii i nefropatii szczawianowej, nie zaobserwowano tego w badaniach klinicznych dużych dawek dożylnej witaminy C; jednak pacjenci z kamicą nerkową w wywiadzie zostaną wykluczeni. U uczestnika badania będzie codziennie monitorowana czynność nerek w okresie badania. Pacjenci ze stwierdzonym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosfatazy (G6PD) w wywiadzie zostaną wykluczeni i każdy pacjent będzie miał codziennie mierzony poziom hemoglobiny. Pacjenci będą monitorowani pod kątem bólu i obrzęku w miejscu infuzji, a jeśli wystąpią, infuzja zostanie zatrzymana, zastosowany zostanie zimny okład, a infuzja zostanie wznowiona z szybkością 50% poprzedniej.

Chociaż jest mało prawdopodobne, aby wystąpiła reakcja niepożądana, w przypadku jej wystąpienia osoba rekrutująca/koordynator badania zatrzyma infuzję, natychmiast powiadomi PI i wypełni formularz zgłoszenia incydentu (zawarty w pakiecie aplikacji IRB) zostać zakończone. Arkusz zgłoszenia incydentu będzie dostępny we wszystkich oddziałach opieki klinicznej, w których pacjent może otrzymać dożylnie kwas askorbinowy w dużych dawkach (np. oddział chorób wewnętrznych, oddział intensywnej terapii itp.). Jeżeli zdarzenie niepożądane wystąpi poza godzinami pracy osoby rekrutującej/koordynatora badania, obowiązki te wykona pielęgniarka kierująca. UR-CMHS IRB i inne IRB również zostaną powiadomione o zdarzeniu.

Miejsce nauki:

Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Kigali (CHUK)

Projekt badania:

Wykonalność, podwójnie ślepa, randomizowana próba kontrolna

Gromadzenie danych:

Kluczowe wskaźniki zgodnie z powyższym, w tym wyniki SOFA i UVA oraz wartości laboratoryjne, zostaną zapisane w karcie pacjenta przez personel pielęgniarski lub badawczy i zostaną wprowadzone do REDCap (bezpiecznej aplikacji internetowej do przechowywania i zarządzania danymi) w czasie wypisu lub śmierci pacjenta.

Okres nauki:

Badanie będzie prowadzone od listopada 2019 r. do momentu zrekrutowania 24 pacjentów i ukończenia badania – oczekuje się, że badanie zakończy się w listopadzie 2020 r.

Wielkość próbki:

Wielkość próby będzie wynosić 24 pacjentów, z 12 pacjentami w ramieniu leczenia badania i 12 pacjentami w ramieniu placebo.

Względy etyczne:

Świadoma zgoda:

Pacjenci lub zastępczy decydent (w przypadku niezdolności pacjenta do podejmowania decyzji i wyrażenia zgody, w większości przypadków członkowie rodziny) zostaną w pełni poinformowani o wszystkich zagrożeniach i korzyściach wynikających z udziału w badaniu. Wykazano, że ryzyko dożylnego podania dużych dawek witaminy C jest minimalne. Osoba podejmująca decyzję zostanie poinformowana, że ​​pacjent może otrzymać placebo lub badany lek. Formularz świadomej zgody będzie dostępny zarówno w języku angielskim, jak i kinyarwanda, a jeśli osoba podejmująca decyzję jest analfabetą, formularz zostanie mu odczytany. Odpowiedzi na wszystkie pytania zostaną udzielone w całości.

Środki zachowania poufności:

Podczas badania zapewnimy poszanowanie prywatności i poufności uczestników. Wszyscy członkowie zespołu badawczego będą unikać omawiania poufnych informacji dotyczących osób w miejscach, w których mogą one zostać podsłuchane, lub pozostawiania informacji na temat osób na papierze lub na ekranach komputerów, gdzie mogą je zobaczyć inni pacjenci/podmioty, nieupoważniony personel medyczny lub opinia publiczna.

Jeśli chodzi o gromadzenie i przechowywanie danych, badacz utworzy klucz zestawu danych i przypisze unikalny identyfikator każdemu pacjentowi wybranemu do przeglądu wykresu w celu zapisania danych z badania indywidualnego pacjenta. Wynikowe dane badawcze zostaną zatem pozbawione elementów umożliwiających identyfikację, a następnie będą przechowywane elektronicznie w plikach chronionych hasłem na zaszyfrowanym komputerze. PI będzie odpowiedzialny za nadzór nad zarządzaniem danymi.

Dostęp do danych będzie miał wyłącznie zespół badawczy, nadzorowany przez kierownika projektu, który będzie posiadał hasła i klucze do wprowadzenia. Po zakończeniu badania badacze zachowają wyłącznie dane pozbawione elementów umożliwiających identyfikację, których nie można zidentyfikować dla uczestników badania.

Następnie tylko wymienieni badacze będą mieli dostęp do danych pozbawionych elementów umożliwiających identyfikację. Dane pozbawione elementów umożliwiających identyfikację mogą być udostępniane kierownictwu placówek służby zdrowia i organom regulacyjnym, jeśli jest to wymagane do nadzoru.