Vitamina C per via endovenosa ad alte dosi come trattamento aggiuntivo per la sepsi in Ruanda

Obiettivi generali:

Questo studio determinerà principalmente se è possibile eseguire uno studio di controllo randomizzato potenziato della somministrazione di alte dosi di vitamina C per via endovenosa per il trattamento della sepsi o dello shock settico nell'assistenza terziaria in Ruanda. Inoltre, lo studio tenterà anche di valutare l'eventuale impatto che la vitamina C ha sulla morbilità e sulla mortalità.

Obiettivi specifici:

Questo studio di fattibilità determinerà la possibilità e le eventuali difficoltà incontrate con:

• Conservazione della soluzione di vitamina C
• Ottenere il consenso informato
• Preparazione farmaceutica di vitamina C per somministrazione endovenosa
• Protezione della soluzione di vitamina C dalla luce durante la somministrazione
• Acquisizione infermieristica dei segni vitali durante il corso della somministrazione
• Acquisizione di laboratori chiave
• Recupero dei dati dalla cartella clinica del paziente per l'analisi

Ipotesi:

Si prevede che lo studio sarà fattibile. Riteniamo inoltre che si vedrà una differenza che indica il beneficio confrontando i pazienti che ricevono il farmaco in studio rispetto al placebo in aree chiave come la durata della degenza ospedaliera, la durata della ventilazione meccanica o dei vasopressori e la mortalità.

Il risultato principale:

L'esito primario di questo studio è la determinazione della fattibilità dell'esecuzione di uno studio di controllo randomizzato di vitamina C per via endovenosa ad alte dosi nella gestione dello shock settico.

Metodologia:

L'approvazione dell'Institutional Review Board sarà richiesta presso l'Università del Rwanda College of Medicine and Health Sciences (UR CMHS), presso il sito di studio University Teaching Hospital di Kigali (CHUK) e presso la Virginia Commonwealth University. Questo studio di fattibilità sarà condotto in un formato di prova di controllo randomizzato in doppio cieco. La sperimentazione clinica sarà registrata su ClincalTrials.gov e presso il Pan African Clinical Trial Registry (PACTR).

I pazienti adulti ricoverati al pronto soccorso, al reparto di medicina, al reparto di chirurgia, al reparto di ostetricia e ginecologia e all'unità di terapia intensiva (ICU) presso CHUK saranno sottoposti a screening dal personale dello studio per un'eventuale inclusione nei giorni feriali dalle 8:00 A.M. alle 17:00 I pazienti saranno sottoposti a screening per sepsi o shock settico con i seguenti criteri per determinare se sono idonei a partecipare allo studio:

1. Presenza di disfunzione d'organo causata da sepsi. Questo definito da un aumento di due o più punti nel punteggio qSOFA
2. Forte sospetto o conferma di infezione Se un paziente soddisfa entrambi questi criteri, sarà richiesto il consenso informato al paziente; se il paziente non è in grado di acconsentire, il consenso sarà ottenuto dai familiari del paziente (ulteriori dettagli del consenso informato sotto).

Se si ottiene il consenso informato, il paziente riceverà placebo per via endovenosa o vitamina C per via endovenosa. Il placebo sarà 50 ml di destrosio al 5% in acqua e verranno somministrate 4 dosi al giorno per una durata totale di 96 ore. Il farmaco in studio sarà ottenuto da McGuff Pharmaceuticals (Santa Ana, California, USA) e sarà vitamina C (acido ascorbico) per via endovenosa 200 mg / kg / giorno suddivisa in 4 dosi e somministrata in 50 ml di destrosio al 5% e acqua su un totale durata di 96 ore. Al fine di conservare e preparare correttamente il farmaco oggetto dello studio, sarà richiesta assistenza alla farmacia del CHUK e saranno seguite le istruzioni del produttore. I pazienti saranno randomizzati in modo 1:1 per ricevere il farmaco in studio o il placebo utilizzando Research Randomizer. Sia il placebo che il farmaco oggetto dello studio verranno somministrati in materiale avvolgente per proteggere l'acido ascorbico e preservare l'accecamento. Il farmaco in studio verrà somministrato entro due o quattro ore dalla diagnosi di sepsi o shock settico.

I pazienti in entrambi i bracci riceveranno lo standard di cura per quanto riguarda la rianimazione con fluidi per via endovenosa, ma il regime antibiotico sarà modificato rispetto allo standard di cura (ma il regime sarà lo stesso in entrambi i bracci dello studio). Lo standard di cura per la sepsi e lo standard di cura negli studi precedenti che hanno valutato la vitamina C per via endovenosa ad alte dosi nella sepsi e nello shock settico è la pronta infusione di antibiotici per via endovenosa ad ampio spettro e la pronta infusione di liquidi per via endovenosa. La sepsi tende ancora ad essere trattata con ceftriaxone (con o senza metronidazolo) al CHUK, ma sono stati mostrati livelli di resistenza molto elevati.15 Pertanto, per i pazienti che partecipano a questo studio, l'antibiotico empirico sarà meropenem (con o senza farmaci antitubercolari e antimalarici se indicati) e la farmacia si coordinerà con questo studio per garantire che il meropenem sia sempre disponibile. Nel caso in cui un paziente non sia in grado di permettersi il meropenem, questo sarà coperto dallo studio (questo è stato ora aggiunto al budget). Per quanto riguarda la rianimazione con fluidi per via endovenosa, in studi precedenti sull'acido ascorbico per via endovenosa ad alte dosi, è stata impiegata la somministrazione immediata di soluzione fisiologica per via endovenosa ad alto volume; tuttavia, è stato dimostrato che questa modalità di rianimazione con fluidi si traduce in una mortalità maggiore rispetto allo standard di cura in uno studio controllato randomizzato nell'Africa subsahariana riportato nel Journal of the American Medical Association nel 2017.16 Pertanto, lo standard di cura in termini di rianimazione con fluidi per via endovenosa in Ruanda non verrà modificato.

Prima della somministrazione della vitamina C, il sangue del paziente verrà prelevato e raccolto per valutare i seguenti valori: creatinina, bilirubina totale, conta leucocitaria, conta piastrinica, PaO2, lattato e livello di acido ascorbico e questi laboratori saranno prelevato a 24, 48, 72 e 96 ore, ad eccezione del livello di acido ascorbico plasmatico, che verrà prelevato all'arruolamento ea 24 ore. Il punteggio della Glasgow Coma Scale, la frequenza respiratoria e la pressione sanguigna saranno misurati all'arruolamento ea 24, 48, 72 e 96 ore. Quando viene arruolato un paziente con diabete, devono essere prelevati campioni venosi per valutare i livelli di glucosio: è stato dimostrato che i livelli di glucosio nel sangue prelevati dal polpastrello non sono accurati per il paziente con iperglicemia. Da notare che né i pazienti né i loro familiari saranno responsabili del pagamento per i test di laboratorio e questi saranno tutti finanziati da questo studio.

Il profilo di sicurezza dell'acido ascorbico ad alte dosi è stato ben verificato e gli effetti collaterali si sono dimostrati minimi. Una metanalisi di cinque studi clinici di vitamina C per via endovenosa ad alte dosi, che includeva gli studi condotti da Fowler et al. e Zabet et al. dimostrato che non si sono verificate reazioni avverse nei 76 pazienti che hanno ricevuto alte dosi di vitamina C per via endovenosa. Nello studio condotto da Nathans et al., 301 pazienti hanno ricevuto alte dosi di vitamina C per via endovenosa e non sono stati riportati eventi avversi.

Il foglietto illustrativo dell'acido ascorbico di McGuff Pharmaceuticals indica che le possibili reazioni avverse includono nefropatia da ossalato, emolisi nei pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e dolore e gonfiore nel sito di infusione.

Sebbene esista un rischio teorico di iperossaluria e nefropatia da ossalato, questo non è stato osservato negli studi clinici sulla vitamina C per via endovenosa ad alte dosi; tuttavia, saranno esclusi i pazienti con una storia di calcoli renali. Il partecipante allo studio verrà monitorato giornalmente durante il periodo di studio. Saranno esclusi i pazienti con una storia nota di deficit di glucosio-6-fosfatasi-deidrogenasi (G6PD) e ad ogni paziente verrà misurata quotidianamente la sua emoglobina. I pazienti saranno monitorati per il dolore e il gonfiore nel sito di infusione e, in tal caso, l'infusione verrà interrotta, verrà applicato un impacco freddo e l'infusione verrà riavviata al 50% della velocità precedente.

Sebbene non sia probabile che si verifichi una reazione avversa, nel caso in cui si verifichi una reazione avversa, il reclutatore/coordinatore dello studio interromperà l'infusione, informerà immediatamente il PI e compilerà un modulo di segnalazione dell'incidente (incluso nel pacchetto di domanda IRB) essere completo. Il foglio di segnalazione dell'incidente sarà disponibile in tutte le aree di assistenza clinica in cui il paziente può ricevere acido ascorbico ad alte dosi per via endovenosa (ad esempio, reparto di medicina interna, unità di terapia intensiva, ecc.). Se l'evento avverso si verifica al di fuori dell'orario di lavoro del reclutatore/coordinatore dello studio, l'infermiere responsabile svolgerà tali compiti. Anche l'UR-CMHS IRB e gli altri IRB saranno informati dell'evento.

Sito di studio:

Ospedale universitario didattico di Kigali (CHUK)

Disegno dello studio:

Studio di fattibilità randomizzato in doppio cieco

Raccolta dati:

Le metriche chiave come sopra, compresi i punteggi SOFA e UVA e i valori di laboratorio, saranno registrate nella cartella del paziente dal personale infermieristico o dello studio e saranno inserite in REDCap (un'applicazione web sicura per l'archiviazione e la gestione dei dati) al momento di dimissioni o morte del paziente.

Periodo di studio:

Lo studio sarà condotto da novembre 2019 fino a quando 24 pazienti non saranno stati reclutati e avranno completato lo studio - si prevede che lo studio si concluderà a novembre 2020.

Misura di prova:

La dimensione del campione sarà di 24 pazienti, con 12 pazienti nel braccio di trattamento dello studio e 12 pazienti nel braccio placebo.

Considerazioni etiche:

Consenso informato:

I pazienti o il decisore surrogato (in caso di incapacità del paziente di prendere decisioni e fornire il consenso, nella maggior parte dei casi i membri della famiglia) saranno pienamente informati di tutti i rischi e benefici della partecipazione allo studio. È stato dimostrato che il rischio di vitamina C ad alte dosi per via endovenosa è minimo. Il decisore sarà informato che il paziente può ricevere il placebo o il farmaco oggetto dello studio. Il modulo di consenso informato sarà disponibile sia in inglese che in kinyarwanda e se il decisore è analfabeta, il modulo gli verrà letto. Tutte le domande riceveranno una risposta completa.

Misure di riservatezza:

Durante lo studio ci assicureremo che la privacy e la riservatezza dei partecipanti siano rispettate. Tutti i membri del gruppo di ricerca eviteranno di discutere informazioni sensibili riguardanti individui dove potrebbero essere ascoltati o lasciare informazioni individuali, su carta o su schermi di computer, dove possono essere viste da altri pazienti/soggetti, personale sanitario non autorizzato o pubblico.

Per quanto riguarda la raccolta e l'archiviazione dei dati, lo sperimentatore creerà una chiave del set di dati e assegnerà un identificatore univoco a ciascun paziente selezionato per la revisione della cartella per la registrazione dei dati dello studio del singolo paziente. I dati risultanti dallo studio verranno quindi anonimizzati e archiviati elettronicamente in file protetti da password su un computer crittografato. Il PI sarà responsabile della supervisione della gestione dei dati.

I dati saranno accessibili solo dal gruppo di ricerca, supervisionato dal Principal Investigator, che sarà in possesso di password e chiavi di accesso. Solo i dati anonimi non rintracciabili ai partecipanti allo studio saranno conservati dopo il completamento dello studio da parte degli investigatori dello studio.

Successivamente, solo i ricercatori dello studio nominati avranno accesso ai dati resi anonimi. I dati resi anonimi possono essere condivisi con la direzione della struttura sanitaria e gli organismi di regolamentazione come potrebbe essere richiesto per la supervisione.