Vitamina C intravenosa em altas doses como tratamento adjuvante para sepse em Ruanda

Objetivos gerais:

Este estudo determinará principalmente se é possível realizar um estudo controlado randomizado da administração de altas doses de vitamina C intravenosa para o tratamento de sepse ou choque séptico no ambiente de atendimento terciário em Ruanda. Além disso, o estudo também tentará avaliar qualquer impacto que a vitamina C tenha na morbidade e mortalidade.

Objetivos específicos:

Este estudo de viabilidade determinará a possibilidade e quaisquer dificuldades encontradas com:

• Armazenamento de solução de vitamina C
• Obtenção de consentimento informado
• Preparação farmacêutica de vitamina C para administração intravenosa
• Proteção da solução de vitamina C contra a luz durante a administração
• Aquisição de sinais vitais de enfermagem durante o curso da administração
• Aquisição de laboratórios chave
• Recuperação de dados do prontuário do paciente para análise

Hipótese:

Espera-se que o estudo seja viável. Também acreditamos que uma diferença indicando benefício será observada ao comparar os pacientes que receberam o medicamento do estudo em comparação com o placebo em áreas-chave como duração da internação hospitalar, duração da ventilação mecânica ou vasopressores e mortalidade.

Resultado primário:

O resultado primário deste estudo é a determinação da viabilidade de realizar um estudo randomizado de controle de altas doses intravenosas de vitamina C no manejo do choque séptico.

Metodologia:

A aprovação do Conselho de Revisão Institucional será buscada na Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde da Universidade de Ruanda (UR CMHS), no Hospital Universitário Universitário de Kigali (CHUK) e na Virginia Commonwealth University. Este estudo de viabilidade será realizado em um formato de ensaio duplo-cego randomizado de controle. O ensaio clínico será registrado no ClincalTrials.gov e no Pan African Clinical Trial Registry (PACTR).

Pacientes adultos admitidos no departamento de emergência, enfermaria de medicina, enfermaria de cirurgia, enfermaria de obstetrícia e ginecologia e unidade de terapia intensiva (UTI) no CHUK serão selecionados pela equipe do estudo para possível inclusão durante a semana a partir das 8:00 da manhã. às 17:00 Os pacientes serão triados para sepse ou choque séptico com os seguintes critérios para determinar se são elegíveis para participar do estudo:

1. Presença de disfunção orgânica provocada pela sepse. Isso é definido por um aumento de dois ou mais pontos na pontuação qSOFA
2. Forte suspeita ou confirmação de infecção Se um paciente atender a ambos os critérios, o consentimento informado será solicitado ao paciente - se o paciente não for capaz de consentir, o consentimento será obtido de membros da família do paciente (mais detalhes sobre o consentimento informado serão abordados abaixo).

Se o consentimento informado for obtido, o paciente receberá placebo intravenoso ou vitamina C intravenosa. O placebo será 50ml de dextrose a 5% em água e será administrado 4 doses por dia durante um período total de 96 horas. O medicamento do estudo será obtido da McGuff Pharmaceuticals (Santa Ana, Califórnia, EUA) e será vitamina C intravenosa (ácido ascórbico) 200mg/kg/dia dividida em 4 doses e administrada em 50 ml de dextrose a 5% e água em um total duração de 96 horas. Para armazenar e preparar adequadamente o medicamento do estudo, a assistência será solicitada na farmácia do CHUK e as instruções do fabricante serão seguidas. Os pacientes serão randomizados de forma 1:1 para receber o medicamento do estudo ou placebo usando o Research Randomizer. Tanto o placebo quanto o medicamento do estudo serão administrados em material de cobertura para proteger o ácido ascórbico e preservar a cegueira. O medicamento do estudo será administrado dentro de duas a quatro horas após o diagnóstico de sepse ou choque séptico.

Os pacientes em ambos os braços receberão o padrão de tratamento em relação à ressuscitação com fluidos intravenosos, mas o regime antibiótico será alterado do padrão de atendimento (mas o regime será o mesmo em ambos os braços do estudo). O padrão de tratamento para sepse e o padrão de tratamento em estudos anteriores que avaliaram altas doses de vitamina C intravenosa em sepse e choque séptico é a infusão imediata de antibióticos intravenosos de amplo espectro e a infusão imediata de fluidos intravenosos. A sepse ainda tende a ser tratada com ceftriaxona (com ou sem metronidazol) no CHUK, mas níveis muito altos de resistência foram demonstrados.15 Portanto, para os pacientes que participam deste estudo, o antibiótico empírico será o meropenem (com ou sem medicamentos antituberculose e antimaláricos, se indicado) e a farmácia coordenará este estudo para garantir que o meropenem esteja sempre disponível. No caso de um paciente não poder pagar pelo meropenem, isso será coberto pelo estudo (isso agora foi adicionado ao orçamento). Em relação à ressuscitação com fluidos intravenosos, em estudos anteriores de ácido ascórbico intravenoso em altas doses, empregou-se a administração imediata de solução salina normal intravenosa em alto volume; no entanto, foi demonstrado que esse modo de ressuscitação com fluidos resulta em maior mortalidade em comparação com o tratamento padrão em um estudo randomizado controlado na África subsaariana relatado no Journal of the American Medical Association em 2017.16 Portanto, o padrão de atendimento em termos de ressuscitação com fluidos intravenosos em Ruanda não será alterado.

Antes da administração da vitamina C, o sangue do paciente será colhido e coletado para avaliar os seguintes valores: creatinina, bilirrubina total, contagem de leucócitos, contagem de plaquetas, PaO2, lactato e nível de ácido ascórbico e esses exames serão coletadas em 24, 48, 72 e 96 horas, com exceção do nível de ácido ascórbico plasmático, que será coletado na inscrição e em 24 horas. A pontuação da Escala de Coma de Glasgow, frequência respiratória e pressão arterial serão medidas no momento da inscrição e às 24, 48, 72 e 96 horas. Quando um paciente com diabetes é inscrito, amostras venosas devem ser coletadas para avaliar os níveis de glicose - os níveis de glicose no sangue por picada no dedo demonstraram não ser precisos para pacientes com hiperglicemia. É importante ressaltar que nem os pacientes nem seus familiares serão responsáveis ​​pelo pagamento dos exames laboratoriais e todos serão financiados por este estudo.

O perfil de segurança do ácido ascórbico em altas doses foi bem verificado e os efeitos colaterais demonstraram ser mínimos. Uma metanálise de cinco ensaios clínicos de altas doses de vitamina C intravenosa, que incluiu os estudos realizados por Fowler et al. e Zabet et al. demonstraram que não ocorreram reações adversas nos 76 pacientes que receberam altas doses de vitamina C intravenosa. No estudo realizado por Nathans et al., 301 pacientes receberam altas doses de vitamina C intravenosa e nenhum evento adverso foi relatado.

A bula do ácido ascórbico da McGuff Pharmaceuticals indica que possíveis reações adversas incluem nefropatia por oxalato, hemólise em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase e dor e inchaço no local da infusão.

Embora exista um risco teórico de hiperoxalúria e nefropatia por oxalato, isso não foi observado em ensaios clínicos de altas doses intravenosas de vitamina C; no entanto, pacientes com histórico de cálculos renais serão excluídos. O participante do estudo terá sua função renal monitorada diariamente durante o período do estudo. Pacientes com histórico conhecido de deficiência de glicose-6-fosfatase-desidrogenase (G6PD) serão excluídos e todos os pacientes terão sua hemoglobina medida diariamente. Os pacientes serão monitorados quanto à dor e inchaço no local da infusão e, caso isso ocorra, a infusão será interrompida, uma compressa fria será aplicada e a infusão será reiniciada em 50% da taxa anterior.

Embora não seja provável que ocorra uma reação adversa, no caso de ocorrer uma reação adversa, o recrutador/coordenador do estudo interromperá a infusão, notificará o IP imediatamente e preencherá um formulário de relatório de incidente (incluído no pacote de inscrição do IRB). ser concluído. A folha de relatório de incidente estará disponível em todas as áreas de atendimento clínico onde o paciente pode receber ácido ascórbico intravenoso em altas doses (por exemplo, enfermaria de medicina interna, unidade de terapia intensiva, etc.). Se o evento adverso ocorrer fora do horário de trabalho do recrutador/coordenador do estudo, a enfermeira responsável desempenhará essas funções. O IRB UR-CMHS e outros IRBs também serão notificados sobre o evento.

Site de estudo:

Hospital Universitário de Kigali (CHUK)

Design de estudo:

Estudo de viabilidade duplo-cego randomizado de controle

Coleção de dados:

As principais métricas conforme acima, incluindo pontuações SOFA e UVA e valores laboratoriais, serão registradas no prontuário do paciente pela enfermagem ou equipe do estudo e serão inseridas no REDCap (um aplicativo seguro baseado na Web para armazenamento e gerenciamento de dados) no momento de alta ou óbito do paciente.

Período de estudos:

O estudo será conduzido de novembro de 2019 até que 24 pacientes tenham sido recrutados e concluídos o estudo - espera-se que o estudo seja concluído em novembro de 2020.

Tamanho da amostra:

O tamanho da amostra será de 24 pacientes, com 12 pacientes no braço de tratamento do estudo e 12 pacientes no braço de placebo.

Considerações éticas:

Consentimento informado:

Os pacientes ou o tomador de decisão substituto (no caso de incapacidade do paciente para tomar decisões e fornecer consentimento, na maioria das circunstâncias, membros da família) serão totalmente informados de todos os riscos e benefícios de participar do estudo. O risco de altas doses intravenosas de vitamina C demonstrou ser mínimo. O tomador de decisão será informado de que o paciente pode receber placebo ou medicamento do estudo. O formulário de consentimento informado estará disponível em inglês e quiniaruanda e, se o tomador de decisão for analfabeto, o formulário será lido para ele ou ela. Todas as perguntas serão respondidas na íntegra.

Medidas de confidencialidade:

Durante o estudo, garantiremos que a privacidade e a confidencialidade dos participantes sejam respeitadas. Todos os membros da equipe de pesquisa evitarão discutir informações confidenciais sobre indivíduos onde possam ser ouvidos ou deixar informações individuais, seja em papel ou em telas de computador, onde possam ser vistas por outros pacientes/indivíduos, profissionais de saúde não autorizados ou pelo público.

Em relação à coleta e armazenamento de dados, o investigador criará uma chave de conjunto de dados e atribuirá um identificador exclusivo a cada paciente selecionado para revisão de prontuário para registrar dados de estudo de paciente individual. Os dados resultantes do estudo serão, portanto, desidentificados e armazenados eletronicamente em arquivos protegidos por senha em um computador criptografado. O PI será responsável por supervisionar o gerenciamento de dados.

Os dados serão acessíveis apenas pela equipe de pesquisa, supervisionada pelo Pesquisador Responsável, que possuirá senhas e chaves de acesso. Somente dados não identificados e não rastreáveis ​​aos participantes do estudo serão retidos após a conclusão do estudo pelos investigadores do estudo.

Posteriormente, apenas os investigadores do estudo nomeados terão acesso aos dados não identificados. Os dados não identificados podem ser compartilhados com a liderança da unidade de saúde e órgãos reguladores, conforme necessário para supervisão.