Dosis altas de vitamina C intravenosa como tratamiento adyuvante para la sepsis en Ruanda

Objetivos generales:

Este estudio determinará principalmente si es posible realizar un ensayo de control aleatorizado potenciado de la administración de dosis altas de vitamina C por vía intravenosa para el tratamiento de la sepsis o el shock séptico en el entorno de atención terciaria en Ruanda. Además, el estudio también intentará evaluar cualquier impacto que la vitamina C tenga sobre la morbilidad y la mortalidad.

Objetivos específicos:

Este estudio de factibilidad determinará la posibilidad y las dificultades encontradas con:

• Almacenamiento de solución de vitamina C.
• Obtención del consentimiento informado
• Preparación farmacéutica de vitamina C para administración intravenosa.
• Protección de la solución de vitamina C de la luz durante la administración
• Adquisición de enfermería de los signos vitales durante el curso de la administración
• Adquisición de laboratorios clave
• Recuperación de datos de la historia clínica del paciente para su análisis

Hipótesis:

Se espera que el estudio sea factible. También creemos que se observará una diferencia que indique un beneficio al comparar a los pacientes que reciben el fármaco del estudio con el placebo en áreas clave como la duración de la estancia hospitalaria, la duración de la ventilación mecánica o los vasopresores y la mortalidad.

Resultado primario:

El resultado principal de este estudio es la determinación de la viabilidad de realizar un ensayo controlado aleatorio de dosis altas de vitamina C intravenosa en el tratamiento del shock séptico.

Metodología:

Se buscará la aprobación de la Junta de Revisión Institucional en la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Ruanda (UR CMHS), en el sitio de estudio University Teaching Hospital of Kigali (CHUK) y en Virginia Commonwealth University. Este estudio de viabilidad se llevará a cabo en un formato de prueba de control aleatorio doble ciego. El ensayo clínico se registrará en ClincalTrials.gov y en el Registro Panafricano de Ensayos Clínicos (PACTR).

Los pacientes adultos admitidos en el departamento de emergencias, sala de medicina, sala de cirugía, sala de obstetricia y ginecología y la unidad de cuidados intensivos (UCI) en CHUK serán evaluados por el personal del estudio para su posible inclusión entre semana de 8:00 a.m. a 5:00 p. m. Los pacientes serán examinados para detectar sepsis o shock séptico con los siguientes criterios para determinar si son elegibles para participar en el estudio:

1. Presencia de disfunción orgánica provocada por sepsis. Esto definido por un aumento de dos o más puntos en el puntaje qSOFA
2. Fuerte sospecha o confirmación de infección Si un paciente cumple con estos dos criterios, se solicitará el consentimiento informado del paciente; si el paciente no puede dar su consentimiento, se obtendrá el consentimiento de los miembros de la familia del paciente (se abordan más detalles sobre el consentimiento informado abajo).

Si se obtiene el consentimiento informado, el paciente recibirá placebo por vía intravenosa o vitamina C por vía intravenosa. El placebo será 50 ml de dextrosa al 5% en agua y se administrará 4 dosis por día durante una duración total de 96 horas. El fármaco del estudio se obtendrá de McGuff Pharmaceuticals (Santa Ana, California, EE. UU.) y será vitamina C intravenosa (ácido ascórbico) 200 mg/kg/día divididos en 4 dosis y entregados en 50 ml de dextrosa al 5 % y agua sobre un total duración de 96 horas. Para almacenar y preparar adecuadamente el fármaco del estudio, se buscará la asistencia de la farmacia en CHUK y se seguirán las instrucciones del fabricante. Los pacientes serán aleatorizados de forma 1:1 para recibir el fármaco del estudio o el placebo mediante Research Randomizer. Tanto el placebo como el fármaco del estudio se administrarán en un material envolvente para proteger el ácido ascórbico y preservar el cegamiento. El fármaco del estudio se administrará dentro de las dos a cuatro horas posteriores al diagnóstico de sepsis o shock séptico.

Los pacientes en ambos brazos recibirán el estándar de atención con respecto a la reanimación con líquidos intravenosos, pero el régimen de antibióticos se modificará del estándar de atención (pero el régimen será el mismo en ambos brazos del ensayo). El estándar de atención para la sepsis y el estándar de atención en estudios previos que evaluaron dosis altas de vitamina C por vía intravenosa en la sepsis y el shock séptico es la infusión inmediata de antibióticos intravenosos de amplio espectro y la infusión inmediata de líquidos intravenosos. La sepsis todavía tiende a tratarse con ceftriaxona (con o sin metronidazol) en CHUK, pero se han demostrado niveles muy altos de resistencia.15 Por lo tanto, para los pacientes que participen en este estudio, el antibiótico empírico será meropenem (con o sin medicamentos antituberculosos y antipalúdicos si están indicados) y la farmacia se coordinará con este estudio para garantizar que meropenem esté disponible en todo momento. En caso de que un paciente no pueda pagar el meropenem, esto será cubierto por el estudio (esto ahora se ha agregado al presupuesto). Con respecto a la reanimación con líquidos intravenosos, en estudios previos de dosis altas de ácido ascórbico intravenoso, se empleó la administración rápida de solución salina normal intravenosa de alto volumen; sin embargo, se ha demostrado que este modo de reanimación con líquidos da como resultado una mayor mortalidad en comparación con el estándar de atención en un ensayo controlado aleatorio en África subsahariana informado en el Journal of the American Medical Association en 2017.16 Por lo tanto, el estándar de atención en términos de reanimación con líquidos intravenosos en Ruanda no se verá alterado.

Previo a la administración de la vitamina C, se extraerá y recolectará sangre del paciente para evaluar los siguientes valores: creatinina, bilirrubina total, conteo de glóbulos blancos, conteo de plaquetas, PaO2, lactato y nivel de ácido ascórbico y estos laboratorios serán se extraerá a las 24, 48, 72 y 96 horas, con excepción del nivel de ácido ascórbico en plasma, que se extraerá en el momento de la inscripción y a las 24 horas. La puntuación de la escala de coma de Glasgow, la frecuencia respiratoria y la presión arterial se medirán en el momento de la inscripción y a las 24, 48, 72 y 96 horas. Cuando se inscribe a un paciente con diabetes, se deben extraer muestras venosas para evaluar los niveles de glucosa; se ha demostrado que los niveles de glucosa en sangre por punción digital no son precisos para pacientes con hiperglucemia. Cabe señalar que ni los pacientes ni sus familiares serán responsables del pago de los análisis de laboratorio y todos serán financiados por este estudio.

El perfil de seguridad de las dosis altas de ácido ascórbico ha sido bien verificado y se ha demostrado que los efectos secundarios son mínimos. Un metanálisis de cinco ensayos clínicos de vitamina C intravenosa en dosis altas, que incluyó los estudios realizados por Fowler et al. y Zabet et al. demostraron que no ocurrieron reacciones adversas en los 76 pacientes que recibieron altas dosis de vitamina C por vía intravenosa. En el estudio realizado por Nathans et al., 301 pacientes recibieron altas dosis de vitamina C por vía intravenosa y no se informaron eventos adversos.

El prospecto de ácido ascórbico de McGuff Pharmaceuticals indica que las posibles reacciones adversas incluyen nefropatía por oxalato, hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y dolor e inflamación en el lugar de la infusión.

Si bien existe un riesgo teórico de hiperoxaluria y nefropatía por oxalato, esto no se ha observado en ensayos clínicos de dosis altas de vitamina C por vía intravenosa; sin embargo, los pacientes con antecedentes de cálculos renales serán excluidos. Se controlará diariamente la función renal del participante del estudio durante el período del estudio. Los pacientes con antecedentes conocidos de deficiencia de glucosa-6-fosfatasa-deshidrogenasa (G6PD) serán excluidos y se medirá la hemoglobina de cada paciente diariamente. Se controlará a los pacientes en busca de dolor e hinchazón en el lugar de la infusión y, si esto ocurre, se detendrá la infusión, se aplicará una compresa fría y se reiniciará la infusión al 50 % de la velocidad anterior.

Si bien no es probable que ocurra una reacción adversa, en caso de que ocurra una reacción adversa, el reclutador/coordinador del estudio detendrá la infusión, notificará al PI de inmediato y completará un formulario de informe de incidentes (incluido en el paquete de solicitud del IRB). ser completado. La hoja de reporte de incidentes estará disponible en todas las áreas de atención clínica donde el paciente pueda recibir ácido ascórbico intravenoso en dosis altas (por ejemplo, sala de medicina interna, unidad de cuidados intensivos, etc.). Si el evento adverso ocurre fuera del horario de trabajo del reclutador/coordinador del estudio, la enfermera a cargo desempeñará estas funciones. El IRB de UR-CMHS y otros IRB también serán notificados del evento.

Sitio de Estudio:

Hospital Docente Universitario de Kigali (CHUK)

Diseño del estudio:

Ensayo de control aleatorizado doble ciego de viabilidad

Recopilación de datos:

El personal de enfermería o del estudio registrará las métricas clave según lo anterior, incluidos los puntajes SOFA y UVA y los valores de laboratorio, en el expediente del paciente y se ingresarán en REDCap (una aplicación segura basada en la web para el almacenamiento y la gestión de datos) en el momento. de alta o muerte del paciente.

Periodo de estudio:

El estudio se llevará a cabo desde noviembre de 2019 hasta que se hayan reclutado 24 pacientes y se complete el estudio; se espera que el estudio concluya en noviembre de 2020.

Tamaño de la muestra:

El tamaño de la muestra será de 24 pacientes, con 12 pacientes en el brazo de tratamiento del ensayo y 12 pacientes en el brazo de placebo.

Consideraciones éticas:

Consentimiento informado:

Los pacientes o la persona que toma las decisiones en sustitución (en caso de que el paciente no pueda tomar decisiones y dar su consentimiento, en la mayoría de las circunstancias, los miembros de la familia) serán completamente informados de todos los riesgos y beneficios de participar en el ensayo. Se ha demostrado que el riesgo de altas dosis de vitamina C por vía intravenosa es mínimo. Se informará al tomador de decisiones que el paciente puede recibir placebo o el fármaco del estudio. El formulario de consentimiento informado estará disponible tanto en inglés como en kinyarwanda y, si el tomador de decisiones es analfabeto, se le leerá el formulario. Todas las preguntas serán respondidas en su totalidad.

Medidas de confidencialidad:

Durante el estudio nos aseguraremos de que se respete la privacidad y confidencialidad de los participantes. Todos los miembros del equipo de investigación evitarán discutir información confidencial sobre personas donde puedan ser escuchados o dejar información individual, ya sea en papel o en pantallas de computadora, donde puedan ser vistos por otros pacientes/sujetos, personal de atención médica no autorizado o el público.

Con respecto a la recopilación y el almacenamiento de datos, el investigador creará una clave de conjunto de datos y asignará un identificador único a cada paciente seleccionado para la revisión del expediente para registrar los datos del estudio de pacientes individuales. Por lo tanto, los datos del estudio resultantes se desidentificarán y luego se almacenarán electrónicamente en archivos protegidos con contraseña en una computadora encriptada. El IP será responsable de supervisar la gestión de datos.

Los datos serán accesibles únicamente por el equipo de investigación, supervisado por el Investigador Principal, quien tendrá contraseñas y claves para ingresar. Solo los datos anonimizados imposibles de rastrear hasta los participantes del estudio se conservarán después de que los investigadores del estudio completen el estudio.

Posteriormente, solo los investigadores del estudio designados tendrán acceso a los datos no identificados. Los datos anonimizados pueden compartirse con el liderazgo del centro de salud y los organismos reguladores según sea necesario para la supervisión.