Hochdosiertes intravenöses Vitamin C als Zusatzbehandlung bei Sepsis in Ruanda

Allgemeine Ziele:

Diese Studie wird in erster Linie feststellen, ob es möglich ist, eine randomisierte kontrollierte Studie zur intravenösen Verabreichung von hochdosiertem Vitamin C zur Behandlung von Sepsis oder septischem Schock in der Tertiärversorgung in Ruanda durchzuführen. Darüber hinaus wird die Studie auch versuchen, die Auswirkungen von Vitamin C auf Morbidität und Mortalität zu bewerten.

Bestimmte Ziele:

Diese Machbarkeitsstudie wird die Möglichkeit und etwaige Schwierigkeiten ermitteln, die auftreten können bei:

• Lagerung von Vitamin C-Lösung
• Einwilligung nach Aufklärung einholen
• Pharmazeutische Zubereitung von Vitamin C zur intravenösen Verabreichung
• Schutz der Vitamin-C-Lösung vor Licht während der Verabreichung
• Pflegende Erfassung von Vitalzeichen im Verlauf der Verabreichung
• Erwerb von Schlüssellabors
• Abrufen von Daten aus der Patientenakte zur Analyse

Hypothese:

Es wird erwartet, dass die Studie durchführbar sein wird. Wir glauben auch, dass beim Vergleich der Patienten, die das Studienmedikament erhalten, im Vergleich zu Placebo in Schlüsselbereichen wie Krankenhausaufenthaltsdauer, Dauer der mechanischen Beatmung oder Vasopressoren und Sterblichkeit ein Unterschied erkennbar ist, der auf einen Nutzen hindeutet.

Primäres Ergebnis:

Das primäre Ergebnis dieser Studie ist die Bestimmung der Durchführbarkeit einer randomisierten Kontrollstudie mit hochdosiertem intravenösem Vitamin C bei der Behandlung von septischem Schock.

Methodik:

Die Genehmigung des Institutional Review Board wird am University of Rwanda College of Medicine and Health Sciences (UR CMHS), am Studienort University Teaching Hospital of Kigali (CHUK) und an der Virginia Commonwealth University beantragt. Diese Machbarkeitsstudie wird in einem doppelblinden, randomisierten Kontrollversuchsformat durchgeführt. Die klinische Studie wird bei ClincalTrials.gov und beim Pan African Clinical Trial Registry (PACTR) registriert.

Erwachsene Patienten, die in der Notaufnahme, der Medizinstation, der Operationsstation, der Geburtshilfe- und Gynäkologiestation und der Intensivstation (ICU) des CHUK aufgenommen werden, werden an Wochentagen ab 8:00 Uhr vom Studienpersonal auf eine mögliche Aufnahme untersucht. bis 17:00 Uhr Die Patienten werden anhand der folgenden Kriterien auf Sepsis oder septischen Schock untersucht, um festzustellen, ob sie für die Teilnahme an der Studie geeignet sind:

1. Vorhandensein einer durch Sepsis verursachten Organfunktionsstörung. Diese definiert sich durch eine Steigerung um zwei oder mehr Punkte im qSOFA-Score
2. Starker Verdacht oder Bestätigung einer Infektion Wenn ein Patient diese beiden Kriterien erfüllt, wird eine Einverständniserklärung des Patienten eingeholt – wenn der Patient nicht einwilligungsfähig ist, wird die Zustimmung von Familienmitgliedern des Patienten eingeholt (weitere Einzelheiten zur Einverständniserklärung adressiert unter).

Wenn die Einverständniserklärung eingeholt wird, erhält der Patient entweder intravenös Placebo oder intravenös Vitamin C. Placebo besteht aus 50 ml 5 % Dextrose in Wasser und wird 4 Dosen pro Tag über eine Gesamtdauer von 96 Stunden verabreicht. Das Studienmedikament wird von McGuff Pharmaceuticals (Santa Ana, Kalifornien, USA) bezogen und wird intravenös mit 200 mg/kg/Tag Vitamin C (Ascorbinsäure) verabreicht, verteilt auf 4 Dosen und in insgesamt 50 ml 5 % Dextrose und Wasser verabreicht Dauer von 96 Stunden. Um das Studienmedikament ordnungsgemäß zu lagern und vorzubereiten, wird die Apotheke von CHUK um Unterstützung gebeten und die Anweisungen des Herstellers befolgt. Die Patienten werden mittels Research Randomizer 1:1 randomisiert, um das Studienmedikament oder Placebo zu erhalten. Sowohl das Placebo als auch das Studienmedikament werden in Umhüllungsmaterial verabreicht, um die Ascorbinsäure zu schützen und die Verblindung zu bewahren. Das Studienmedikament wird innerhalb von zwei bis vier Stunden nach der Diagnose einer Sepsis oder eines septischen Schocks verabreicht.

Die Patienten in beiden Armen erhalten den Behandlungsstandard in Bezug auf die intravenöse Flüssigkeitswiederbelebung, aber das Antibiotika-Regime wird vom Behandlungsstandard abgeändert (das Behandlungsschema wird jedoch in beiden Studienarmen gleich sein). Der Behandlungsstandard bei Sepsis und der Behandlungsstandard in früheren Studien, in denen hochdosiertes intravenöses Vitamin C bei Sepsis und septischem Schock bewertet wurde, ist die sofortige Infusion von intravenösen Breitbandantibiotika und die sofortige Infusion von intravenösen Flüssigkeiten. Sepsis wird im CHUK in der Regel immer noch mit Ceftriaxon (mit oder ohne Metronidazol) behandelt, es wurden jedoch sehr hohe Resistenzniveaus gezeigt.15 Daher wird für Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, das empirische Antibiotikum Meropenem sein (mit oder ohne Tuberkulose- und Malariamedikamenten, falls angezeigt), und die Apotheke wird sich mit dieser Studie abstimmen, um sicherzustellen, dass Meropenem jederzeit verfügbar ist. Für den Fall, dass sich ein Patient Meropenem nicht leisten kann, wird dies durch die Studie abgedeckt (dies wurde jetzt dem Budget hinzugefügt). In Bezug auf die intravenöse Flüssigkeitswiederbelebung wurde in früheren Studien mit hochdosierter intravenöser Ascorbinsäure eine sofortige Verabreichung von hochvolumiger intravenöser normaler Kochsalzlösung verwendet; In einer randomisierten kontrollierten Studie in Subsahara-Afrika, über die 2017 im Journal of the American Medical Association berichtet wurde, wurde jedoch gezeigt, dass diese Art der Flüssigkeitswiederbelebung zu einer höheren Sterblichkeit im Vergleich zur Standardbehandlung führt.16 Daher wird der Behandlungsstandard in Bezug auf die intravenöse Flüssigkeitswiederbelebung in Ruanda nicht geändert.

Vor der Verabreichung des Vitamin C wird dem Patienten Blut entnommen und gesammelt, um folgende Werte zu bestimmen: Kreatinin, Gesamtbilirubin, Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl, PaO2, Laktat- und Ascorbinsäurespiegel und diese Laborwerte werden bestimmt gezogen nach 24, 48, 72 und 96 Stunden, mit Ausnahme des Plasma-Ascorbinsäurespiegels, der bei der Aufnahme und nach 24 Stunden gezogen wird. Der Glasgow Coma Scale-Score, die Atemfrequenz und der Blutdruck werden bei der Einschreibung und nach 24, 48, 72 und 96 Stunden gemessen. Wenn ein Patient mit Diabetes aufgenommen wird, müssen venöse Proben entnommen werden, um den Glukosespiegel zu bestimmen – es hat sich gezeigt, dass Blutzuckerspiegel aus der Fingerbeere bei Patienten mit Hyperglykämie nicht genau sind. Zu beachten ist, dass weder die Patienten noch ihre Familienangehörigen für die Bezahlung der Laboruntersuchungen verantwortlich sind und diese alle durch diese Studie finanziert werden.

Das Sicherheitsprofil von hochdosierter Ascorbinsäure wurde gut verifiziert und es wurde gezeigt, dass die Nebenwirkungen minimal sind. Eine Metaanalyse von fünf klinischen Studien mit hochdosiertem intravenösem Vitamin C, die die von Fowler et al. und Zabet et al. zeigten, dass bei den 76 Patienten, die hochdosiertes intravenöses Vitamin C erhielten, keine Nebenwirkungen auftraten. In der von Nathans et al. durchgeführten Studie erhielten 301 Patienten hochdosiertes intravenöses Vitamin C, und es wurden keine Nebenwirkungen berichtet.

Die Packungsbeilage von Ascorbinsäure von McGuff Pharmaceuticals weist darauf hin, dass mögliche Nebenwirkungen Oxalat-Nephropathie, Hämolyse bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel sowie Schmerzen und Schwellungen an der Infusionsstelle umfassen.

Obwohl ein theoretisches Risiko für Hyperoxalurie und Oxalat-Nephropathie besteht, wurde dies in klinischen Studien mit hochdosiertem intravenösem Vitamin C nicht beobachtet; Patienten mit Nierensteinen in der Vorgeschichte werden jedoch ausgeschlossen. Die Nierenfunktion des Studienteilnehmers wird während des Studienzeitraums täglich überwacht. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Glucose-6-Phosphatase-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel werden ausgeschlossen, und bei jedem Patienten wird sein/ihr Hämoglobinwert täglich gemessen. Die Patienten werden an der Infusionsstelle auf Schmerzen und Schwellungen überwacht, und wenn dies auftritt, wird die Infusion gestoppt, eine kalte Kompresse angelegt und die Infusion mit 50 % der vorherigen Rate wieder aufgenommen.

Obwohl es unwahrscheinlich ist, dass eine Nebenwirkung auftritt, stoppt der Rekrutierer/Koordinator der Studie, falls eine Nebenwirkung auftritt, die Infusion, benachrichtigt den PI unverzüglich und füllt ein Vorfallberichtsformular (im IRB-Antragspaket enthalten) aus auszufüllen. Der Zwischenfallmeldebogen wird in allen klinischen Versorgungsbereichen ausliegen, in denen der Patient möglicherweise intravenös hochdosierte Ascorbinsäure erhält (z. B. internistische Station, Intensivstation etc.). Tritt das unerwünschte Ereignis außerhalb der Arbeitszeiten des Studienanwerbers/-koordinators auf, übernimmt die verantwortliche Krankenschwester diese Aufgaben. Das UR-CMHS IRB und andere IRBs werden ebenfalls über das Ereignis informiert.

Studienort:

Lehrkrankenhaus der Universität von Kigali (CHUK)

Studiendesign:

Durchführbarkeit doppelblinde randomisierte Kontrollstudie

Datensammlung:

Wichtige Kennzahlen wie oben, einschließlich SOFA- und UVA-Scores und Laborwerte, werden vom Pflege- oder Studienpersonal in der Patientenakte aufgezeichnet und zu diesem Zeitpunkt in REDCap (eine sichere webbasierte Anwendung zur Speicherung und Verwaltung von Daten) eingegeben Entlassung oder Tod des Patienten.

Studiendauer:

Die Studie wird von November 2019 durchgeführt, bis 24 Patienten rekrutiert wurden und die Studie abschließen – es wird erwartet, dass die Studie im November 2020 abgeschlossen wird.

Probengröße:

Die Stichprobengröße beträgt 24 Patienten, davon 12 Patienten im Behandlungsarm der Studie und 12 Patienten im Placebo-Arm.

Ethische Überlegungen:

Einverständniserklärung:

Patienten oder stellvertretende Entscheidungsträger (im Falle der Unfähigkeit des Patienten, Entscheidungen zu treffen und seine Einwilligung zu erteilen, in den meisten Fällen Familienmitglieder) werden umfassend über alle Risiken und Vorteile einer Teilnahme an der Studie informiert. Es hat sich gezeigt, dass das Risiko einer intravenösen hochdosierten Vitamin-C-Gabe minimal ist. Der Entscheidungsträger wird darüber informiert, dass der Patient Placebo oder das Studienmedikament erhalten kann. Das Einwilligungsformular wird sowohl in Englisch als auch in Kinyarwanda verfügbar sein, und wenn der Entscheidungsträger Analphabet ist, wird ihm das Formular vorgelesen. Alle Fragen werden vollständig beantwortet.

Vertraulichkeitsmaßnahmen:

Während der Studie stellen wir sicher, dass die Privatsphäre und Vertraulichkeit der Teilnehmer respektiert werden. Alle Mitglieder des Forschungsteams vermeiden es, sensible Informationen über Personen zu besprechen, wo sie belauscht werden könnten, oder Informationen von Personen zu hinterlassen, entweder auf Papier oder auf Computerbildschirmen, wo sie von anderen Patienten/Probanden, nicht autorisiertem Gesundheitspersonal oder der Öffentlichkeit gesehen werden können.

In Bezug auf die Datenerfassung und -speicherung erstellt der Prüfarzt einen Datensatzschlüssel und weist jedem Patienten, der für die Diagrammprüfung ausgewählt wurde, eine eindeutige Kennung zu, um individuelle Patientenstudiendaten aufzuzeichnen. Die resultierenden Studiendaten werden daher anonymisiert und dann elektronisch in passwortgeschützten Dateien auf einem verschlüsselten Computer gespeichert. Der PI ist für die Überwachung des Datenmanagements verantwortlich.

Auf die Daten kann nur das Forschungsteam zugreifen, das vom Hauptermittler beaufsichtigt wird, der über Passwörter und Schlüssel zur Eingabe verfügt. Nur anonymisierte Daten, die den Studienteilnehmern nicht zugeordnet werden können, werden nach Abschluss der Studie von den Studienprüfern aufbewahrt.

Anschließend haben nur die benannten Studienleiter Zugriff auf die anonymisierten Daten. Anonymisierte Daten können mit der Leitung der Gesundheitseinrichtung und Aufsichtsbehörden geteilt werden, wenn dies für die Aufsicht erforderlich ist.