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sEphB4-HSA avec RT + chimio ou Cetux chez les patients présentant un LAHNSCC à risque intermédiaire à élevé

21 février 2025 mis à jour par: University of Colorado, Denver

Une étude de phase I/Ib sur sEphB4-HSA en association avec la chimiothérapie ou le cétuximab et la radiothérapie chez des patients atteints de carcinomes épidermoïdes localement avancés à risque intermédiaire à élevé de la tête et du cou

Il s'agit d'une étude de phase I à doses croissantes de sEphB4-HSA en association avec la chimiothérapie, le cetuximab et la radiothérapie (RT). L'objectif est d'estimer la dose maximale tolérée (DMT) qui peut être administrée en même temps que le cétuximab et la radiothérapie chez les patients atteints de carcinomes épidermoïdes localement avancés, de stade III ou IV A-B de la tête ou du cou avec une histoire d'au moins dix paquets-années de fumer.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La RT combinée au cetuximab, agent ciblant l'EGFR, représente une alternative intéressante à la CRT à base de platine et est approuvée par la FDA pour le traitement initial du LAHNSCC, mais les résultats restent défavorables. Récemment, EphB4 est apparu comme une autre cible rationnelle. Bien qu'il soit peu exprimé dans les tissus normaux, il est fortement exprimé dans le LAHNSCC et a été impliqué dans la résistance à la fois à la thérapie ciblée par l'EGFR et à la RT. La suppression d'EphB4 dans le cadre préclinique a amélioré la mort tumorale et la radiosensibilité accrue. Le nouvel agent sEphB4-HSA est une protéine de fusion qui lie le ligand pour EphB4 et conduit à l'inhibition de la prolifération tumorale et de l'angiogenèse. Il a été bien toléré en monothérapie dans un essai de phase I, mais n'a pas encore été exploré en association avec la radiothérapie ou les traitements dirigés par l'EGFR. Une approche de modalités combinées ajoutant sEphB4-HSA à la RT de référence plus cetuximab représente une approche rationnelle et ciblée pour l'investigation chez les patients à haut risque LAHNSS p16-négatif ou tout patient ayant des antécédents de tabagisme important. De plus, une courte période de fenêtre de monothérapie sEphB4-HSA entre la biopsie initiale et la biopsie répétée avant le début du cetuximab avec RT minimisera à la fois le retard de traitement potentiel et permettra l'identification de biomarqueurs potentiels de réponse à sEphB4-HSA. Enfin, une troisième biopsie facultative, à réaliser si possible après le début de la radiothérapie par le cétuximab, nous permettra d'identifier les marqueurs de radiosensibilisation et les marqueurs potentiels de désescalade du traitement. MDT.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

3

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • University Of Colorado Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 100 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Disposition de signer et de dater le formulaire de consentement.
  2. Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures d'étude et d'être disponible pendant toute la durée de l'étude.
  3. Les patients doivent être disposés à consentir à ce que deux biopsies obligatoires soient prélevées au départ et à nouveau une semaine après la dose de charge de sEphB4-HSA. Une troisième biopsie facultative sera prélevée si possible 5 à 10 jours après le début de la radiothérapie.
  4. Être un homme ou une femme âgé de 18 à 100 ans.
  5. Carcinome épidermoïde pathologiquement confirmé (de la lésion primaire et/ou des ganglions lymphatiques régionaux) de l'oropharynx, de l'hypopharynx, de la cavité buccale, primaire inconnu ou du larynx.

  6. HNSCC localement avancé à haut risque qui peut inclure l'un des éléments suivants par AJCC 8e édition :

    • Carcinome de l'hypopharynx de stade III AJCC v8
    • Cancer du larynx de stade III AJCC v8
    • Cancer de la lèvre et de la cavité buccale de stade III AJCC v8
    • Carcinome oropharyngé de stade III (p16 négatif) AJCC v8 ou Carcinome oropharyngé de stade III (p16 positif) ≥ 10 paquets-années d'antécédents de tabagisme
    • Carcinome de l'hypopharynx de stade IVA AJCC v8
    • Cancer du larynx de stade IVA AJCC v8
    • Cancer de la lèvre et de la cavité buccale de stade IVA AJCC v8
    • Carcinome oropharyngé de stade IVA (p16-négatif) AJCC v8 ou Carcinome oropharyngé de stade IVA (p16-positif) ≥ 10 paquets-années d'antécédents de tabagisme
    • Carcinome hypopharyngé de stade IVB AJCC v8
    • Cancer du larynx de stade IVB AJCC v8
    • Cancer de la lèvre et de la cavité buccale de stade IVB AJCC v8
    • Carcinome oropharyngé de stade IVB (p16-négatif) AJCC v8 ou Carcinome oropharyngé de stade IVB (p16-positif) ≥ 10 paquets-années d'antécédents de tabagisme
  7. Le patient n'est pas candidat à une résection chirurgicale définitive

  8. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Globules blancs (WBC) > 3 x 109/L
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
    • Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
    • AST et ALT < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  9. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif dans les 28 jours de dépistage pour confirmer l'éligibilité. (Remarque : le test de grossesse sera répété dans les 48 heures précédant la première dose de sEphB4-HAS).
  10. Statut de performance ECOG ≤ 2.
  11. Être jugé inéligible par un oncologue médical pour recevoir une chimiothérapie à base de platine en même temps que la radiothérapie ou refus du patient de la chimiothérapie à base de platine.
  12. Être jugé éligible par un oncologue médical pour recevoir le cétuximab.

  13. Accord d'exercer une utilisation appropriée de la contraception, comme indiqué.

    • Pour les femmes en âge de procréer : utilisation d'une contraception hautement efficace à partir du moment du dépistage jusqu'à 12 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude (voir rubrique 8.5).
    • Pour les hommes en âge de procréer : utilisation de préservatifs à partir du moment du dépistage jusqu'à 12 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.

  14. L'imagerie de prétraitement doit inclure les éléments suivants dans les 28 jours suivant le début du traitement :

    TDM Cou (avec produit de contraste sauf contre-indication) avec TDM thoracique OU TEP-TDM. L'IRM du cou avec produit de contraste (sauf contre-indication) peut remplacer la TDM du cou.

    N.B. : un CT Neck réalisé pour la planification radiologique et lu par un radiologue peut servir d'outils de stadification et de planification appropriés.

  15. Antécédents généraux et examen physique par un radiologue ou un oncologue médical dans les 28 jours précédant l'inscription.
  16. Examen par un ORL ou un chirurgien de la tête et du cou, y compris laryngopharyngoscopie (miroir et/ou fibre optique et/ou procédure directe) dans les 56 jours précédant l'inscription.
  17. Évaluation dentaire et, le cas échéant, prophylaxie selon les directives du NCCN effectuées dans les 84 jours suivant le début du traitement.
  18. Admissible à un traitement définitif.

Critère d'exclusion:

  1. Enceinte, essayant de concevoir, allaitant ou refusant d'utiliser une contraception appropriée pendant la durée de l'étude.
  2. Hypertension non contrôlée (nécessitant au moins 3 médicaments antihypertenseurs pour être contrôlée).
  3. Hypertension au dépistage (SBP ≥140mmHg ou DBP ≥90mmHg, correspondant au stade 2 selon JNC 7).
  4. Antécédents de réaction allergique ou de réaction à la perfusion au cétuximab ou à sEphB4.
  5. Maladie fébrile dans les 7 jours précédant l'inscription.
  6. Utilisation concomitante de thérapies dirigées par l'EGFR (en plus du cetuximab administré dans le cadre de cet essai), y compris l'erlotinib, le gefitinib.
  7. Chirurgie majeure (à l'exclusion de la biopsie tumorale) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
  8. Malignité antérieure non apparentée nécessitant un traitement actif actuel dans les 3 ans précédant l'inscription à l'exception du carcinome cervical in situ, du carcinome basocellulaire de la peau, des cancers de la thyroïde différenciés T1-T2N0M0 réséqués, du cancer de la vessie Ta, de l'adénocarcinome prostatique à risque faible ou intermédiaire (selon les critères du NCCN ).
  9. Traitement avec un autre médicament expérimental ou une autre intervention dans les 30 jours suivant le début du traitement.
  10. Site primaire résécable de la cavité buccale
  11. Carcinome p16-positif de l'oropharynx ou primitif inconnu qui sont T0-3, N0-1 (AJCC 8e édition) ET ≤ 10 paquets-année d'antécédents de tabagisme
  12. Maladie de stade IVC (M1) selon la 8e édition de l'AJCC.
  13. - Réception préalable d'une chimiothérapie systémique pour le cancer à l'étude (y compris la chimiothérapie "d'induction" ou "néoadjuvante") dans les 60 jours suivant le diagnostic ; une chimiothérapie antérieure pour un diagnostic de cancer différent est autorisée.

  14. Toute comorbidité grave et active, définie comme suit :

    • Maladie cardiovasculaire ou maladie cérébrovasculaire, par exemple accidents vasculaires cérébraux ou infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude, angor instable, insuffisance cardiaque congestive de grade II de la New York Heart Association (NYHA) ou supérieure, ou arythmie cardiaque grave non contrôlée par des médicaments ou avec le potentiel d'interférer avec le traitement du protocole ;
    • Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle récente) dans les 6 mois précédant l'inscription ;
    • Antécédents ou preuves à l'examen physique/neurologique d'une maladie du système nerveux central (par exemple, convulsions) sans rapport avec le cancer, à moins qu'elle ne soit correctement contrôlée par des médicaments ;
    • Infection bactérienne ou fongique aiguë nécessitant des antibiotiques intraveineux dans les 7 jours suivant l'inscription ;
    • Exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique ou autre maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation ou excluant le traitement de l'étude dans les 30 jours suivant l'inscription ;
    • Patients connus pour être séropositifs au VIH ou ayant une hépatite virale active, définie comme des titres quantitatifs VHC positifs et/ou +Hep B sAg et +IgM anti-HepB. Les tests de confirmation ne sont pas requis pour l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: sEphB4-HSA avec CRT

sEphB4-HSA : Dose de charge à dose fixe de 10 mg/kg selon le schéma ci-dessous à J1 Dose simultanée selon le schéma D15-43 ci-dessous et administrée toutes les deux semaines Médicament chimiothérapeutique simultané (cisplatine ou carboplatine) : à la discrétion du médecin traitant, et le plan de traitement est basé sur les directives du NCCN. Ceux-ci peuvent être administrés en doses tri-hebdomadaires ou hebdomadaires pendant la période de rayonnement. Le participant recevra la première perfusion le jour 15 (+/- 3 jours).

Cétuximab :

Dose de charge 400 mg/m2 à J9 Dose concomitante 250 mg/m2 hebdomadaire J15 ± fenêtre de 3 jours

RT :

6930 cGy IMRT à partir de J15-J18
Médicament: sEphB4-HSA avec chimiothérapie
sEphB4-HSA est une protéine de fusion combinant le domaine EphB4 extracellulaire soluble avec de l'albumine qui cible le récepteur de l'éphrine B2, dont on pense qu'il induit la résistance à la thérapie ciblée par l'EGFR, et agit comme un radiosensibilisateur en augmentant les dommages à l'ADN et en favorisant l'apoptose. Médicament de chimiothérapie concomitant (cisplatine ou carboplatine) : à la discrétion du médecin traitant, et le plan de traitement est basé sur les directives du NCCN. Ceux-ci peuvent être administrés en doses tri-hebdomadaires ou hebdomadaires pendant la période de rayonnement. Le participant recevra la première perfusion le jour 15 (+/- 3 jours).
Médicament: Cétuximab
Dose de charge 400 mg/m2 à J9 Dose concomitante 250 mg/m2 hebdomadaire J15 ± fenêtre de 3 jours
Radiation: Radiothérapie
6930 cGy IMRT à partir de J15-J18

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le critère d'évaluation principal est de savoir si une toxicité limitant la dose (DLT) se produit
Délai: 13 semaines
Le rash sévère associé au cetuximab est défini selon les critères de Lacouture 201069, à savoir > 20 papules ou pustules OU > 5 zones d'érythème ou d'œdème < 1 cm (il s'agit de grade 3A) ou > 20 papules/pustules OU > 5 zones d'érythème ou d'œdème < 1 cm ET douleur, prurit ou effet sur les émotions ou le fonctionnement (il s'agit d'un critère couramment utilisé pour classer les éruptions cutanées spécifiquement liées aux inhibiteurs de l'EGFR, tels que le cétuximab).
13 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluer l'effet de l'ajout de sEphB4-HSA au rayonnement et au cétuximab dans le LAHNSCC exprimant l'EGFR nouvellement diagnostiqué et les antécédents de tabagisme important sur la maladie locorégionale
Délai: 13 semaines
La réponse tumorale sera évaluée chez les participants présentant une maladie mesurable au début du traitement en mesurant le changement de taille (et/ou l'avidité du FDG) sur CT (et/ou PET/CT). Le LRC sera calculé comme le temps écoulé entre la fin de la thérapie locorégionale et la récidive de la maladie au site primaire ou dans le cou.
13 semaines
Évaluer l'effet de l'ajout de sEphB4-HSA au rayonnement et au cétuximab dans le LAHNSCC exprimant l'EGFR nouvellement diagnostiqué et les antécédents de tabagisme important sur le contrôle à distance
Délai: 13 semaines
Le DC sera calculé comme le temps écoulé entre la fin de la thérapie locorégionale et la récidive de la maladie sur un site autre que le site primaire ou le cou.
13 semaines
Évaluer l'effet de l'ajout de sEphB4-HSA au rayonnement et au cétuximab dans le LAHNSCC exprimant l'EGFR nouvellement diagnostiqué et les antécédents de tabagisme important sur la survie sans maladie
Délai: 13 semaines
La DFS sera calculée comme le temps écoulé entre la fin de la thérapie locorégionale et la récidive de la maladie sur n'importe quel site ou jusqu'au décès.
13 semaines
La survie globale
Délai: 13 semaines
La SG sera calculée comme le temps écoulé entre le diagnostic de LAHNSCC et le décès
13 semaines

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluer l'analyse de l'expression cible, l'analyse génomique et immunitaire dans les échantillons de tumeur et de sang obtenus au départ, après la dose de charge de s-EphB4-HSA, pendant le CRT et au suivi
Délai: 13 semaines
Établir un panel de signatures génétiques sur des échantillons de biopsie pouvant évaluer la réponse à sEphB4HSA
13 semaines
Évaluer l'analyse de l'expression cible, l'analyse génomique et immunitaire dans les échantillons de tumeur et de sang obtenus au départ, après la dose de charge de s-EphB4-HSA, pendant le CRT et au suivi
Délai: 13 semaines
Évaluer l'infiltration immunitaire par immunofluorescence multiplex
13 semaines
Évaluer l'analyse de l'expression cible, l'analyse génomique et immunitaire dans les échantillons de tumeur et de sang obtenus au départ, après la dose de charge de s-EphB4-HSA, pendant le CRT et au suivi
Délai: 13 semaines
Échantillons sanguins pour évaluer les biomarqueurs de la réponse immunitaire, y compris la cytométrie de masse sur le sang périphérique circulant et l'analyse de la cytokine plasmatique, de l'éphrine-B2 soluble clivée ainsi que pour l'évaluation des auto-anticorps circulants. Le sang sera prélevé au départ (avant l'administration de sEphB4) et après l'administration de sEphB4, ainsi qu'au jour 22 du traitement et à la fin du traitement lors de la visite de suivi. Des dosages à mésoéchelle de cytokines ainsi que des tests Elisa seront utilisés
13 semaines
Évaluer l'analyse de l'expression cible, l'analyse génomique et immunitaire dans les échantillons de tumeur et de sang obtenus au départ, après la dose de charge de s-EphB4-HSA, pendant le CRT et au suivi
Délai: 13 semaines
Tissu tumoral ou nodal prélevé au moment de la biopsie initiale et après sEphB4 HSA et sera profilé pour le séquençage du gène entier et du transcriptome du tissu FFPE, des lymphocytes infiltrant la tumeur ; marqueurs d'activation et utilisation/diversité des TCR spécifiques à l'antigène.
13 semaines
Évaluer l'analyse de l'expression cible, l'analyse génomique et immunitaire dans les échantillons de tumeur et de sang obtenus au départ, après la dose de charge de s-EphB4-HSA, pendant le CRT et au suivi
Délai: 13 semaines
Lors d'un suivi à long terme (6 mois), la représentation et la robustesse des populations mémoires de lymphocytes T spécifiques à l'antigène tumoral seront surveillées dans les tests de stimulation in vitro en tant que biomarqueur potentiel de l'activité antitumorale continue. Les PBMC seront collectés séparément à cette fin.
13 semaines
Évaluer l'analyse de l'expression cible, l'analyse génomique et immunitaire dans les échantillons de tumeur et de sang obtenus au départ, après la dose de charge de s-EphB4-HSA, pendant le CRT et au suivi
Délai: 13 semaines
L'ADN tumoral circulant (ctDNA) sera également collecté.
13 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Colorado, Denver

Collaborateurs

Vasgene Therapeutics, Inc

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

6 janvier 2020

Achèvement primaire (Réel)

14 mai 2021

Achèvement de l'étude (Réel)

25 octobre 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 août 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

13 septembre 2019

Première publication (Réel)

17 septembre 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 mars 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 février 2025

Dernière vérification

1 février 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 16-2575.cc
  • NCI-2019-06321 (Autre identifiant: CTRP)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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