Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

sEphB4-HSA med RT+Cemo eller Cetux hos pasienter med middels til høy risiko LAHNSCC

21. februar 2025 oppdatert av: University of Colorado, Denver

En fase I/Ib-studie av sEphB4-HSA i kombinasjon med kjemoterapi eller Cetuximab og strålebehandling hos pasienter med middels til høy risiko, lokalt avanserte plateepitelkarsinomer i hode og nakke

Dette er en fase I dose-eskaleringsstudie av sEphB4-HSA i kombinasjon med kjemoterapi, cetuximab og strålebehandling (RT). Hensikten er å estimere maksimal tolerert dose (MTD) som kan administreres samtidig med Cetuximab og stråling hos pasienter med lokalt avanserte, stadium III eller IV A-B plateepitelkarsinomer i hodet eller nakken med en historie på minst ti pakkeår. av røyking.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

RT kombinert med EGFR-målrettet middel cetuximab representerer et verdifullt alternativ til platinabasert CRT og er FDA-godkjent for initial behandling av LAHNSCC, men resultatene forblir ugunstige. Nylig har EphB4 dukket opp som et annet rasjonelt mål. Mens det er minimalt uttrykt i normalt vev, er det sterkt uttrykt i LAHNSCC og har vært implisert i motstand mot både EGFR-målrettet terapi og mot RT. Undertrykkelse av EphB4 i preklinisk setting har økt tumordød og økt radiosensitivitet. Det nye midlet sEphB4-HSA er et fusjonsprotein som binder liganden for EphB4 og fører til hemming av tumorproliferasjon og angiogenese. Det ble godt tolerert som monoterapi i en fase I-studie, men har ennå ikke blitt utforsket i kombinasjon med strålebehandling eller EGFR-rettet behandling. En kombinert modalitetstilnærming som legger til sEphB4-HSA til standard-of-care RT pluss cetuximab representerer en rasjonell, målrettet tilnærming for undersøkelse hos pasienter med høyrisiko LAHNSS p16-negative eller enhver pasient med mye røykehistorie. Dessuten vil en kort vinduperiode med sEphB4-HSA-monoterapi mellom baselinebiopsi og gjentatt biopsi før oppstart av cetuximab med RT både minimere potensiell behandlingsforsinkelse og muliggjøre identifisering av potensielle biomarkører for respons på sEphB4-HSA. Til slutt vil en tredje valgfri biopsi, som skal gjøres hvis mulig etter initiering av cetuximab-stråling, tillate oss å identifisere radiosensibiliseringsmarkører og potensielle markører for behandlingsdeeskalering. MTD.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

3

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
        • University Of Colorado Hospital

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 100 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Bestemmelse om å signere og datere samtykkeskjemaet.
  2. Erklært vilje til å følge alle studieprosedyrer og være tilgjengelig så lenge studiet varer.
  3. Pasienter må være villige til å samtykke til at to obligatoriske biopsier tas ved baseline og igjen en uke etter startdosen av sEphB4-HSA. En tredje valgfri biopsi vil bli tatt om mulig 5-10 dager etter oppstart av strålebehandling.
  4. Vær en mann eller kvinne i alderen 18-100 år.
  5. Patologisk bekreftet (fra den primære lesjonen og/eller regionale lymfeknuter) plateepitelkarsinom i orofarynx, hypofarynx, munnhule, ukjent primær eller larynx.

  6. Høyrisiko, lokalt avansert HNSCC som kan inkludere noe av følgende av AJCC 8th Edition:

    • Stadium III Hypofarynx karsinom AJCC v8
    • Stage III Laryngeal Cancer AJCC v8
    • Stage III Leppe- og munnhulekreft AJCC v8
    • Stage III Orofaryngeal (p16-negativ) karsinom AJCC v8 eller Stage III Orofaryngeal (p16-positiv) karsinom ≥ 10 pakke-års røykehistorie
    • Stage IVA Hypofarynx karsinom AJCC v8
    • Stage IVA Laryngeal Cancer AJCC v8
    • Stage IVA Leppe- og munnhulekreft AJCC v8
    • Stage IVA Orofaryngeal (p16-negativ) karsinom AJCC v8 eller Stage IVA Orofaryngeal (p16-positiv) karsinom ≥ 10 pakke-års røykehistorie
    • Stadium IVB Hypofarynx karsinom AJCC v8
    • Stage IVB Laryngeal Cancer AJCC v8
    • Stage IVB Leppe- og munnhulekreft AJCC v8
    • Stadium IVB orofarynx (p16-negativt) karsinom AJCC v8 eller stadium IVB orofarynx (p16-positivt) karsinom ≥ 10 pakningsår med røyking
  7. Pasienten er ikke en kandidat for definitiv kirurgisk reseksjon

  8. Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hvite blodlegemer (WBC) > 3 x 109/L
    • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
    • Total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense
    • AST og ALAT < 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
  9. For kvinner i fertil alder, en negativ serumgraviditetstest innen 28 dagers screening for å bekrefte kvalifisering. (Merk: Graviditetstesten vil bli gjentatt innen 48 timer før den første dosen av sEphB4-HAS) .
  10. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.
  11. Bli ansett som ikke kvalifisert av en medisinsk onkolog til å motta samtidig platinabasert kjemoterapi med strålebehandling eller pasientens avslag på platinabasert kjemoterapi.
  12. Bli ansett som kvalifisert av en medisinsk onkolog for å motta cetuximab.

  13. Enighet om å bruke hensiktsmessig bruk av prevensjon, som angitt.

    • For kvinner med reproduksjonspotensial: bruk av svært effektiv prevensjon fra tidspunktet for screening til 12 uker etter siste dose av studiebehandlingen (se pkt. 8.5).
    • For menn med reproduksjonspotensial: bruk av kondom fra tidspunktet for screening til 12 uker etter siste dose av studiebehandlingen.

  14. Forbehandlingsavbildning for å inkludere følgende innen 28 dager etter behandlingsstart:

    CT Hals (med kontrast med mindre det er kontraindisert) med CT bryst ELLER PET-CT. MR av halsen med kontrast (med mindre det er kontraindisert) kan erstatte CT-hals.

    NB: en CT-hals utført for strålingsplanlegging og lest av en radiolog kan tjene som passende iscenesettelses- og planleggingsverktøy.

  15. Generell anamnese og fysisk undersøkelse av en strålelege eller medisinsk onkolog innen 28 dager før påmelding.
  16. Undersøkelse av ØNH eller hode- og nakkekirurg, inkludert laryngofaryngoskopi (speil og/eller fiberoptisk og/eller direkte prosedyre) innen 56 dager før påmelding.
  17. Tannlegevurdering og, hvis aktuelt, profylakse i henhold til NCCN-retningslinjer utført innen 84 dager etter behandlingsstart.
  18. Kvalifisert for definitiv terapi.

Ekskluderingskriterier:

  1. Gravid, forsøker å bli gravid, ammer eller nekter å bruke passende prevensjon under studiens varighet.
  2. Hypertensjon som er ukontrollert (krever 3+ antihypertensive medisiner for å kontrollere).
  3. Hypertensjon ved screening (SBP ≥140mmHg eller DBP ≥90mmHg, tilsvarende trinn 2 i henhold til JNC 7).
  4. Tidligere allergisk reaksjon eller infusjonsreaksjon på cetuximab eller sEphB4.
  5. Febersykdom innen 7 dager før påmelding.
  6. Samtidig bruk av EGFR-rettede terapier (foruten cetuximab gitt som en del av denne studien), inkludert erlotinib, gefitinib.
  7. Større operasjon (unntatt tumorbiopsi) innen 4 uker før start av studiebehandling.
  8. Tidligere urelatert malignitet som krever nåværende aktiv behandling innen 3 år før registrering med unntak av cervical carcinoma in situ, basalcellekarsinom i hud, resektert T1-T2N0M0 differensiert skjoldbruskkjertelkreft, Ta blærekreft, prostataadenokarsinom med lav eller middels risiko (i henhold til NCCN-kriterier ).
  9. Behandling med annet undersøkelsesmiddel eller annen intervensjon innen 30 dager etter behandlingsstart.
  10. Resektabelt primærsted i munnhulen
  11. p16-positivt karsinom i orofarynx eller ukjent primær som er T0-3, N0-1 (AJCC 8th Edition) OG ≤ 10 pakke-års røykehistorie
  12. Stage IVC (M1) sykdom per AJCC 8. utgave.
  13. Forutgående mottak av systemisk kjemoterapi for studiekreft (inkludert "induksjon" eller "neoadjuvant" kjemoterapi) innen 60 dager etter diagnose; tidligere kjemoterapi for en annen kreftdiagnose er tillatt.

  14. Enhver alvorlig, aktiv komorbiditet, definert som følger:

    • Kardiovaskulær sykdom eller cerebrovaskulær sykdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker eller hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før studieregistrering, ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestiv hjertesvikt (CHF), eller alvorlig hjertearytmi ukontrollert av medisiner eller med potensial til å forstyrre protokollbehandling;
    • Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder før innmelding;
    • Anamnese eller bevis etter fysisk/nevrologisk undersøkelse av sykdommer i sentralnervesystemet (f.eks. anfall) som ikke er relatert til kreft, med mindre det er tilstrekkelig kontrollert av medisiner;
    • Akutt bakteriell eller soppinfeksjon som krever intravenøs antibiotika innen 7 dager etter påmelding;
    • Kronisk obstruktiv lungesykdom forverring eller annen luftveissykdom som krever sykehusinnleggelse eller utelukker studieterapi innen 30 dager etter registrering;
    • Pasienter kjent for å være HIV-positive eller har aktiv viral hepatitt, definert som positive HCV kvantitative titere og/eller +Hep B sAg og +IgM anti-HepB. Bekreftende testing er ikke nødvendig for studien.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: sEphB4-HSA med CRT

sEphB4-HSA: Belastningsdose ved fast dose på 10 mg/kg per under skjema på D1 Samtidig dose per under skjema D15-43 og gitt annenhver uke Samtidig kjemoterapi medikament (enten cisplatin eller karboplatin): Per behandlende leges skjønn, og behandlingsplanen er basert på NCCNs retningslinjer. Disse kan administreres i tre-ukentlige eller ukentlige doser under strålingsperioden. Deltakeren vil motta den første infusjonen på dag 15 (+/- 3 dager).

Cetuximab:

Belastningsdose 400 mg/m2 på D9 Samtidig dose 250mg/m2 ukentlig D15± 3 dagers vindu

RT:

6930 cGy IMRT starter D15-D18
Legemiddel: sEphB4-HSA med kjemoterapi
sEphB4-HSA er et fusjonsprotein som kombinerer det løselige ekstracellulære EphB4-domenet med albumin som retter seg mot ephrin B2-reseptoren, som antas å mediere resistens mot EGFR-målrettet terapi, og fungerer som en radiosensibilisator ved å forsterke DNA-skade og fremme apoptose. Samtidig kjemoterapimedisin (enten cisplatin eller karboplatin): Per behandlende leges skjønn, og behandlingsplanen er basert på NCCN-retningslinjene. Disse kan administreres i tre-ukentlige eller ukentlige doser under strålingsperioden. Deltakeren vil motta den første infusjonen på dag 15 (+/- 3 dager).
Legemiddel: Cetuximab
Belastningsdose 400 mg/m2 på D9 Samtidig dose 250mg/m2 ukentlig D15± 3 dagers vindu
Stråling: Strålebehandling
6930 cGy IMRT starter D15-D18

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Det primære endepunktet er om en dosebegrensende toksisitet (DLT) oppstår
Tidsramme: 13 uker
Alvorlig cetuximab-assosiert utslett er definert i henhold til Lacouture 2010 kriterier69, nemlig > 20 papler eller pustler ELLER > 5 områder med erytem eller ødem < 1 cm (dette er grad 3A) eller > 20 papler/pustler ELLER > 5 områder med erytem eller ødem < 1 cm OG smerte, kløe eller effekt på følelser eller funksjon (dette er et ofte brukt kriterium for gradering av utslett spesifikt relatert til EGFR-hemmere, som cetuximab).
13 uker

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
For å vurdere effekten av å legge til sEphB4-HSA til stråling og cetuximab i nydiagnostiserte EGFR-uttrykkende LAHNSCC og tunge røykehistorier på lokoregional sykdom
Tidsramme: 13 uker
Tumorrespons vil bli vurdert hos deltakere med målbar sykdom ved behandlingsstart ved å måle endring i størrelse (og/eller FDG-aviditet) på CT (og/eller PET/CT). LRC vil bli beregnet som tiden fra fullført lokoregional terapi til sykdomsresidiv på primærstedet eller i nakken.
13 uker
For å vurdere effekten av å legge til sEphB4-HSA til stråling og cetuximab i nylig diagnostiserte EGFR-uttrykkende LAHNSCC og tunge røykehistorier på fjernkontroll
Tidsramme: 13 uker
DC vil bli beregnet som tiden fra fullført lokoregional terapi til sykdomsresidiv på et annet sted enn det primære stedet eller halsen.
13 uker
For å vurdere effekten av å legge til sEphB4-HSA til stråling og cetuximab i nydiagnostiserte EGFR-uttrykkende LAHNSCC og tunge røykehistorier på sykdomsfri overlevelse
Tidsramme: 13 uker
DFS vil bli beregnet som tiden fra fullført lokoregional terapi til enten tilbakefall av sykdom på et hvilket som helst sted eller til død.
13 uker
Total overlevelse
Tidsramme: 13 uker
OS vil bli beregnet som tiden fra diagnose av LAHNSCC til død
13 uker

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
For å vurdere målekspresjonsanalyse, genomisk og immunanalyse i tumor- og blodprøver oppnådd ved baseline, etter ladningsdose av s-EphB4-HSA, under CRT og ved oppfølging
Tidsramme: 13 uker
Å etablere et gensignaturpanel på biopsiprøver som kan vurdere responsen på sEphB4HSA
13 uker
For å vurdere målekspresjonsanalyse, genomisk og immunanalyse i tumor- og blodprøver oppnådd ved baseline, etter ladningsdose av s-EphB4-HSA, under CRT og ved oppfølging
Tidsramme: 13 uker
Evaluer immuninfiltrasjon ved multipleks immunfluorescens
13 uker
For å vurdere målekspresjonsanalyse, genomisk og immunanalyse i tumor- og blodprøver oppnådd ved baseline, etter ladningsdose av s-EphB4-HSA, under CRT og ved oppfølging
Tidsramme: 13 uker
Blodprøver for å evaluere biomarkører for immunrespons inkludert massecytometri på sirkulerende perifert blod, og analyse av plasmacytokin, spaltet løselig efrin-B2 samt for evaluering av sirkulerende autoantistoffer. Blod vil bli tatt ved baseline (før administrering av sEphB4) og etter administrering av sEphB4, samt på dag 22 av behandlingen og ved behandlingsslutt ved oppfølgingsbesøket. Cytokin mesoskala-analyser så vel som Elisas vil bli brukt
13 uker
For å vurdere målekspresjonsanalyse, genomisk og immunanalyse i tumor- og blodprøver oppnådd ved baseline, etter ladningsdose av s-EphB4-HSA, under CRT og ved oppfølging
Tidsramme: 13 uker
Tumor- eller nodalvev tatt på tidspunktet for initial biopsi og etter sEphB4 HSA og vil bli profilert for hele gen- og transkriptomsekvensering av FFPE-vev, tumorinfiltrerende lymfocytter; aktiveringsmarkører og antigenspesifikk TCR-utnyttelse/diversitet.
13 uker
For å vurdere målekspresjonsanalyse, genomisk og immunanalyse i tumor- og blodprøver oppnådd ved baseline, etter ladningsdose av s-EphB4-HSA, under CRT og ved oppfølging
Tidsramme: 13 uker
Ved langtidsoppfølging (6 måneder) vil tumorantigenspesifikke T-lymfocyttminnepopulasjoner bli overvåket for representasjon og robusthet i in vitro-stimuleringsanalyser som potensiell biomarkør for fortsatt antitumoraktivitet. PBMC-er vil bli samlet inn separat for dette formålet.
13 uker
For å vurdere målekspresjonsanalyse, genomisk og immunanalyse i tumor- og blodprøver oppnådd ved baseline, etter ladningsdose av s-EphB4-HSA, under CRT og ved oppfølging
Tidsramme: 13 uker
Sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) vil også bli samlet inn.
13 uker

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of Colorado, Denver

Samarbeidspartnere

Vasgene Therapeutics, Inc

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

6. januar 2020

Primær fullføring (Faktiske)

14. mai 2021

Studiet fullført (Faktiske)

25. oktober 2022

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

9. august 2019

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

13. september 2019

Først lagt ut (Faktiske)

17. september 2019

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

25. mars 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

21. februar 2025

Sist bekreftet

1. februar 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 16-2575.cc
  • NCI-2019-06321 (Annen identifikator: CTRP)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere