sEphB4-HSA con RT+Chemio o Cetux in pazienti con LAHNSCC a rischio da intermedio ad alto

Criterio di inclusione:

1. Possibilità di firmare e datare il modulo di consenso.
2. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e ad essere disponibile per la durata dello studio.
3. I pazienti devono essere disposti ad acconsentire alla raccolta di due biopsie obbligatorie al basale e di nuovo una settimana dopo la dose di carico di sEphB4-HSA. Una terza biopsia facoltativa verrà raccolta se possibile 5-10 giorni dopo l'inizio del trattamento con radiazioni.
4. Essere un maschio o una femmina di età compresa tra 18 e 100 anni.
5. Carcinoma a cellule squamose confermato patologicamente (dalla lesione primaria e/o dai linfonodi regionali) dell'orofaringe, dell'ipofaringe, del cavo orale, primario sconosciuto o della laringe.

6. HNSCC localmente avanzato ad alto rischio che può includere uno dei seguenti elementi secondo AJCC 8a edizione:

   • Carcinoma ipofaringeo stadio III AJCC v8
   • Cancro della laringe in stadio III AJCC v8
   • Stadio III Cancro del labbro e della cavità orale AJCC v8
   • Carcinoma orofaringeo in stadio III (p16-negativo) AJCC v8 o carcinoma orofaringeo in stadio III (p16-positivo) Storia di tabagismo ≥ 10 pacchetti-anno
   • Carcinoma ipofaringeo stadio IVA AJCC v8
   • Cancro laringeo stadio IVA AJCC v8
   • Stadio IVA Cancro del labbro e del cavo orale AJCC v8
   • Carcinoma orofaringeo stadio IVA (p16-negativo) AJCC v8 o carcinoma orofaringeo stadio IVA (p16-positivo) ≥ 10 pacchetti-anno storia di fumo
   • Carcinoma ipofaringeo stadio IVB AJCC v8
   • Cancro della laringe allo stadio IVB AJCC v8
   • Stadio IVB Cancro del labbro e del cavo orale AJCC v8
   • Carcinoma orofaringeo stadio IVB (p16-negativo) AJCC v8 o carcinoma orofaringeo stadio IVB (p16-positivo) ≥ 10 pacchetti-anno storia di fumo
7. Il paziente non è un candidato per la resezione chirurgica definitiva

8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Globuli bianchi (WBC) > 3 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
   • Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
   • AST e ALT <2,5 x limite superiore istituzionale del normale
9. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero negativo entro 28 giorni di screening per confermare l'idoneità. (Nota: il test di gravidanza verrà ripetuto entro 48 ore prima della prima dose di sEphB4-HAS).
10. Performance status ECOG ≤ 2.
11. Essere considerato non idoneo da un medico oncologo a ricevere chemioterapia a base di platino concomitante con radioterapia o rifiuto del paziente di chemioterapia a base di platino.
12. Essere ritenuto idoneo da un medico oncologo a ricevere cetuximab.

13. Accordo per esercitare un uso appropriato della contraccezione, come indicato.

    • Per le donne in età fertile: uso di contraccettivi altamente efficaci dal momento dello screening fino a 12 settimane dopo la dose finale del trattamento in studio (vedere paragrafo 8.5).
    • Per i maschi con potenziale riproduttivo: uso di preservativi dal momento dello screening fino a 12 settimane dopo la dose finale del trattamento in studio.

14. Imaging pretrattamento per includere quanto segue entro 28 giorni dall'inizio del trattamento:

    TC del collo (con mezzo di contrasto salvo controindicazioni) con TC del torace OPPURE PET-TC. La RM del collo con mezzo di contrasto (salvo controindicazioni) può sostituire la TC del collo.

    N.B.: una TAC del collo eseguita per la pianificazione delle radiazioni e letta da un radiologo può servire come appropriato strumento di stadiazione e pianificazione.

15. Anamnesi generale ed esame fisico da parte di un radioterapista o di un oncologo medico entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
16. Esame da parte di un otorinolaringoiatra o di un chirurgo della testa e del collo, inclusa la laringofaringoscopia (procedura a specchio e/o fibre ottiche e/o diretta) entro 56 giorni prima dell'arruolamento.
17. Valutazione dentale e, se applicabile, profilassi secondo le linee guida NCCN eseguite entro 84 giorni dall'inizio del trattamento.
18. Idoneo alla terapia definitiva.

Criteri di esclusione:

1. Incinta, tentativo di concepimento, allattamento o rifiuto di utilizzare una contraccezione appropriata per la durata dello studio.
2. Ipertensione incontrollata (che richiede 3+ farmaci antipertensivi per il controllo).
3. Ipertensione allo screening (SBP ≥140mmHg o DBP ≥90mmHg, corrispondente allo Stadio 2 secondo JNC 7).
4. Storia precedente di reazione allergica o all'infusione a cetuximab o sEphB4.
5. Malattia febbrile entro 7 giorni prima dell'iscrizione.
6. Uso concomitante di terapie mirate all'EGFR (oltre a cetuximab somministrato nell'ambito di questo studio), inclusi erlotinib, gefitinib.
7. Chirurgia maggiore (esclusa la biopsia del tumore) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Precedenti tumori maligni non correlati che richiedono un trattamento attivo in corso entro 3 anni prima dell'arruolamento con l'eccezione di carcinoma cervicale in situ, carcinoma a cellule basali della pelle, tumori tiroidei differenziati T1-T2N0M0 resecati, carcinoma della vescica Ta, adenocarcinoma prostatico a rischio basso o intermedio (secondo i criteri del NCCN ).
9. Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento entro 30 giorni dall'inizio del trattamento.
10. Sito primitivo del cavo orale resecabile
11. carcinoma p16-positivo dell'orofaringe o carcinoma primario sconosciuto che è T0-3, N0-1 (AJCC 8a edizione) E ≤ 10 pacchetti-anno di storia del fumo
12. Malattia in stadio IVC (M1) secondo AJCC 8a edizione.
13. Precedente ricezione di chemioterapia sistemica per il cancro in studio (compresa la chemioterapia di "induzione" o "neoadiuvante") entro 60 giorni dalla diagnosi; è consentita una precedente chemioterapia per una diversa diagnosi di cancro.

14. Qualsiasi comorbilità attiva grave, definita come segue:

    • Malattie cardiovascolari o malattie cerebrovascolari, ad esempio accidenti cerebrovascolari o infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado II della New York Heart Association (NYHA) o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci o con il potenziale di interferire con il trattamento del protocollo;
    • Malattia vascolare significativa (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
    • Anamnesi o evidenza all'esame fisico/neurologico di malattia del sistema nervoso centrale (ad es. convulsioni) non correlata al cancro a meno che non sia adeguatamente controllata da farmaci;
    • Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa entro 7 giorni dall'arruolamento;
    • Esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero in ospedale o precluda la terapia in studio entro 30 giorni dalla registrazione;
    • Pazienti noti per essere HIV positivi o con epatite virale attiva, definiti come titoli quantitativi positivi di HCV e/o +HepB sAg e +IgM anti-HepB. Il test di conferma non è richiesto per lo studio.