Pirfénidone et fibrose hépatique avancée. (PROMETEO)

L'étude sera menée conformément aux bonnes pratiques cliniques (BPC) de la norme internationale et à la déclaration d'Helsinki. Le protocole a été approuvé par le comité d'examen institutionnel local et enregistré sur le site Clinical Trials.gov.

Évaluation clinique et de laboratoire Les numérations globulaires et les tests de la fonction hépatique (bilirubine, albumine, temps de prothrombine exprimé en rapport international normalisé (INR), transaminases sériques, glucose et créatinine) sont mesurés à des intervalles de 12 semaines. Les mesures somatométriques du patient (taille et poids corporel), les signes vitaux et la fréquence des événements indésirables (EI) sont enregistrés. Les enzymes hépatiques seront notées comme stables, en amélioration ou en détérioration.

Critères d'évaluation de l'étude Le critère principal d'efficacité est une réduction du score de fibrose d'au moins 30 % soit en unités Fibro Test soit en kilo pascals (kPa) selon l'élastographie hépatique ou une réduction de 1 point sur l'échelle METAVIR. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité comprennent l'amélioration de l'alanine aminotransférase (ALT) et/ou de l'aspartate aminotransférase (AST), de l'albumine, des concentrations sériques de TGFbêta, d'IL-1 et d'IL-6 et d'endothéline, et des scores de Child-Pugh et MELD. L'aggravation du MELD est définie comme le passage d'un score inférieur à un score plus élevé et l'amélioration comme le passage d'un score plus élevé à un score inférieur, où le groupe 1 était MELD ≤ 9, le groupe 2 10-19 et le groupe 3> 20 .

Les principaux critères d'évaluation de l'innocuité comprennent les effets secondaires cliniques, les anomalies du profil sanguin, la survie globale et les résultats pharmacocinétiques (PK). Les critères d'évaluation secondaires de l'innocuité comprenaient les scores de qualité de vie.

Évaluation et classification des résultats de la fibrose Profil de régression de la fibrose (FRP) : diminution > 30 % du score FT ou 30 % en kPa de la mesure de la rigidité hépatique (LSM) ou diminution de 1 point du score METAVIR en comparant les mesures initiales et M12.

Profil de stabilisation de la fibrose (FSP) : résultats FT stables ou mesures kPa (variations inférieures à 30 %) ou score METAVIR.

Profil de progression de la fibrose (FPP) : augmentation supérieure à 30 % du score FT ou kPa ou augmentation de 1 point sous METAVIR.

Évaluation spécifique et classification des résultats biochimiques Marqueurs biochimiques : les paramètres sanguins déterminés après une nuit de jeûne comprennent : l'albumine, le temps de prothrombine, la bilirubine totale, l'ALT, l'AST, la phosphatase alcaline (AP) et la gamma-glutamyltransférase (GGT), mesurés dans du sérum frais dans les 8 h de collecte sur un analyseur de biochimie automatisé (Hitachi 917 ; Roche Diagnostics).

Les niveaux d'alpha-2-macroglobuline (A2M), d'apolipoprotéine-A1 et d'haptoglobine seront dosés par néphélométrie (Image ; Beckman Coulter).

Fibro Test® : les mesures du Fibrotest en aveugle seront réalisées sur du sérum frais et selon les méthodes pré-analytiques et analytiques recommandées.

Élastographie hépatique : L'élastographie transitoire (TE) est réalisée selon les recommandations publiées à l'aide de la sonde Fibro-Scan® M. Le LSM est exprimé en kPa. Seules les procédures avec au moins 10 mesures validées, un taux de réussite > 60 % et une plage interquartile

Cytokines et pirfénidone : les concentrations sériques d'interleukine 6 (IL-6), de facteur de croissance transformant bêta (TGF-β1), d'endothéline 1 (ET-1) et de facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) seront quantifiées par ELISA dans un analyseur automatisé de dosage immuno-enzymatique (EIA) Coda Microplate System (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, Californie, États-Unis) et valeurs normalisées par rapport au sérum de volontaires sains avec une fonction hépatique normale et un LSM

Évaluation du profil d'innocuité La surveillance de l'innocuité et de la toxicité sera effectuée tout au long de l'étude. Si nécessaire, une intervention médicale appropriée sera fournie.

Évaluation de la qualité de vie : tous les patients rempliront l'enquête Euro-Qol Index, y compris l'évaluation de l'échelle visuelle analogique au départ et à 12 mois. Les enquêteurs intègrent l'enquête Short Form-36v2 non basée sur les services publics, qui fournit un profil détaillé de la qualité de vie liée à la santé.

Considérations éthiques. L'étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et à la Conférence internationale sur l'harmonisation des normes de bonnes pratiques cliniques E6 (ICH).

Analyse des données statistiques : les enquêteurs utiliseront le logiciel statistique 6.12 du progiciel statistique pour les sciences sociales (SPSS) pour Windows. Les statistiques descriptives incluent la moyenne, l'écart type et l'erreur type. Un test t apparié ou non apparié sera utilisé pour comparer les moyennes avant et après l'administration du médicament à l'étude. Valeurs