Pirfenidone e fibrosi epatica avanzata. (PROMETEO)

Lo studio sarà condotto in conformità con le buone pratiche cliniche standard internazionali (GCP) e la Dichiarazione di Helsinki. Il protocollo è stato approvato dall'Institutional Review Board locale e registrato in Clinical Trials.gov.

Valutazione clinica e di laboratorio La conta ematica ei test di funzionalità epatica (bilirubina, albumina, tempo di protrombina espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR), transaminasi sieriche, glucosio e creatinina) vengono misurati a intervalli di 12 settimane. Vengono registrate le misurazioni somatometriche del paziente (altezza e peso corporeo), i segni vitali e la frequenza degli eventi avversi (AE). Gli enzimi epatici saranno valutati come stabili, in miglioramento o in peggioramento.

Punti finali dello studio L'endpoint primario di efficacia è una riduzione del punteggio di fibrosi di almeno il 30% in unità Fibro Test o kilo Pascal (kPa) secondo l'elastografia epatica o una riduzione di 1 punto sulla scala METAVIR. Gli endpoint secondari di efficacia includono il miglioramento dell'alanina aminotransferasi (ALT) e/o dell'aspartato aminotransferasi (AST), dell'albumina, delle concentrazioni sieriche di TGFbeta, IL-1 e IL-6 e dell'endotelina e dei punteggi Child-Pugh e MELD. Il peggioramento della MELD è definito come il passaggio da un punteggio più basso a uno più alto e il miglioramento come il passaggio da un punteggio più alto a uno più basso, dove il gruppo 1 era MELD ≤ 9, il gruppo 2 10-19 e il gruppo 3 > 20 .

Gli endpoint primari di sicurezza includono effetti collaterali clinici, anomalie del profilo ematico, sopravvivenza globale e risultati farmacocinetici (PK). Gli endpoint secondari di sicurezza includevano i punteggi sulla qualità della vita.

Valutazione e classificazione degli esiti della fibrosi Profilo di regressione della fibrosi (FRP): diminuzione >30% nel punteggio FT o 30% in kPa nella misurazione della rigidità epatica (LSM) o riduzione di 1 punto nel punteggio METAVIR confrontando le misurazioni basali e M12.

Profilo di stabilizzazione della fibrosi (FSP): risultati FT stabili o misurazioni kPa (variazioni inferiori al 30%) o punteggio METAVIR.

Profilo di progressione della fibrosi (FPP): aumenti superiori al 30% nel punteggio FT o kPa o aumento di 1 punto su METAVIR.

Valutazione specifica e classificazione degli esiti biochimici Marcatori biochimici: i parametri ematici determinati dopo il digiuno notturno includono: albumina, tempo di protrombina, bilirubina totale, ALT, AST, fosfatasi alcalina (AP) e gamma-glutamiltransferasi (GGT), misurati nel siero fresco entro 8 ore di raccolta su un analizzatore biochimico automatizzato (Hitachi 917; Roche Diagnostics).

I livelli di alfa-2-macroglobulina (A2M), apolipoproteina-A1 e aptoglobina saranno misurati mediante nefelometria (Immagine; Beckman Coulter).

Fibro Test®: le misurazioni di Fibrotest in cieco saranno eseguite su siero fresco e secondo i metodi pre-analitici e analitici raccomandati.

Elastografia epatica: l'elastografia transitoria (TE) viene eseguita secondo le raccomandazioni pubblicate utilizzando la sonda Fibro-Scan® M. LSM è espresso in kPa. Solo procedure con almeno 10 misurazioni convalidate, percentuale di successo >60% e intervallo interquartile

Citochine e pirfenidone: le concentrazioni sieriche di interleuchina 6 (IL-6), fattore di crescita trasformante beta (TGF-β1), endotelina 1 (ET-1) e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) saranno quantificate mediante ELISA in un analizzatore automatico di immunoassorbimento enzimatico (EIA) Coda Microplate System (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, California, USA) e valori normalizzati rispetto al siero di volontari sani con funzionalità epatica normale e LSM

Valutazione del profilo di sicurezza Il monitoraggio della sicurezza e della tossicità sarà eseguito durante lo studio. Quando necessario, sarà fornito un intervento medico appropriato.

Valutazione della qualità della vita: tutti i pazienti compileranno il sondaggio sull'indice Euro-Qol, inclusa la valutazione della scala analogica visiva al basale ea 12 mesi. Gli investigatori incorporano il sondaggio Short Form-36v2 non basato sull'utilità, che fornisce un profilo dettagliato della qualità della vita correlata alla salute.

Considerazioni etiche. Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e l'E6 Good Clinical Practice Standards International Conference on Harmonization (ICH).

Analisi dei dati statistici: gli investigatori utilizzeranno il pacchetto statistico per il software statistico 6.12 per le scienze sociali (SPSS) per Windows. Le statistiche descrittive includono la media, la deviazione standard, l'errore standard. Verrà utilizzato un test t accoppiato o non accoppiato per confrontare le medie prima e dopo la somministrazione del farmaco in studio. I valori