Pirfenidon en geavanceerde leverfibrose. (PROMETEO)

De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de International Standard Good Clinical Practices (GCP's) en de Verklaring van Helsinki. Het protocol werd goedgekeurd door de lokale Institutional Review Board en geregistreerd in clinical trials.gov.

Klinische en laboratoriumevaluatie Bloedtellingen en leverfunctietesten (bilirubine, albumine, protrombinetijd uitgedrukt als internationale genormaliseerde ratio (INR), serumtransaminasen, glucose en creatinine) worden gemeten met tussenpozen van 12 weken. De somametrische metingen van de patiënt (lengte en lichaamsgewicht), vitale functies en frequentie van bijwerkingen (AE) worden geregistreerd. Leverenzymen worden gescoord als stabiel, verbeterend of verslechterend.

Eindpunten van het onderzoek Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid is een verlaging van de fibrosescore met ten minste 30% in Fibro Test-eenheden of kilo Pascal (kPa) volgens hepatische elastografie of een verlaging van 1 punt op de METAVIR-schaal. Secundaire werkzaamheidseindpunten omvatten verbetering van alanineaminotransferase (ALT) en/of aspartaataminotransferase (AST), albumine, serumconcentraties van TGFbeta, IL-1 en IL-6 en endotheline, en Child-Pugh- en MELD-scores. Verslechtering van MELD wordt gedefinieerd als het overschakelen van een lagere score naar een hogere score en verbetering als het overschakelen van een hogere score naar een lagere score, waarbij Groep 1 MELD ≤ 9 was, Groep 2 10-19 en Groep 3 > 20 .

Primaire veiligheidseindpunten zijn klinische bijwerkingen, afwijkingen in het bloedprofiel, algehele overleving en farmacokinetische (PK) bevindingen. Secundaire veiligheidseindpunten omvatten scores voor kwaliteit van leven.

Evaluatie en classificatie van fibrose-uitkomsten Fibrosis-regressieprofiel (FRP): afname van >30% in FT-score of 30% in kPa bij leverstijfheidsmeting (LSM) of afname van 1 punt op de METAVIR-score bij vergelijking van baseline- en M12-metingen.

Fibrosis-stabilisatieprofiel (FSP): stabiele FT-resultaten of kPa-metingen (variaties lager dan 30%) of METAVIR-score.

Fibrosis-progressieprofiel (FPP): stijgingen van meer dan 30% in FT-score of kPa of stijging van 1 punt op METAVIR.

Specifieke evaluatie en classificatie van biochemische resultaten Biochemische markers: bloedparameters bepaald na een nacht vasten omvatten: albumine, protrombinetijd, totaal bilirubine, ALT, AST, alkalische fosfatase (AP) en gamma-glutamyltransferase (GGT), gemeten in vers serum binnen 8 uur van verzameling op een geautomatiseerde biochemieanalysator (Hitachi 917; Roche Diagnostics).

alfa-2-macroglobuline (A2M), apolipoproteïne-A1 en haptoglobine niveaus zullen worden getest door middel van nefelometrie (Afbeelding; Beckman Coulter).

Fibro Test®: geblindeerde Fibrotest-metingen worden uitgevoerd op vers serum en volgens de aanbevolen pre-analytische en analytische methoden.

Hepatische elastografie: voorbijgaande elastografie (TE) wordt uitgevoerd volgens gepubliceerde aanbevelingen met behulp van de Fibro-Scan® M-sonde. LSM wordt uitgedrukt in kPa. Alleen procedures met ten minste 10 gevalideerde metingen, >60% slagingspercentage en een interkwartielbereik

Cytokines en pirfenidon: Serumconcentraties van interleukine 6 (IL-6), transformerende groeifactor bèta (TGF-β1), endotheline 1 (ET-1) en tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) zullen worden gekwantificeerd door ELISA in een geautomatiseerde enzyme-linked immunosorbent assay (EIA) analysator Coda Microplate System (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, Californië, VS) en waarden genormaliseerd tegen serum van gezonde vrijwilligers met normale leverfunctie en LSM

Evaluatie van het veiligheidsprofiel Controle op veiligheid en toxiciteit zal tijdens het onderzoek worden uitgevoerd. Indien nodig wordt passende medische tussenkomst geboden.

Beoordeling kwaliteit van leven: Alle patiënten vullen de Euro-Qol Index-enquête in, inclusief de visuele analoge schaalevaluatie bij aanvang en na 12 maanden. Onderzoekers nemen de niet-utility-based Short Form-36v2-enquête op, die een gedetailleerd profiel geeft van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.

Ethische overwegingen. De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en de E6 Good Clinical Practice Standards International Conference on Harmonization (ICH).

Statistische gegevensanalyse: Onderzoekers zullen de Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistische software 6.12 voor Windows gebruiken. Beschrijvende statistieken omvatten gemiddelde, standaarddeviatie standaardfout. Een gepaarde of ongepaarde t-test zal worden gebruikt om gemiddelden voor en na toediening van studiemedicatie te vergelijken. Waarden