Pirfenidon i zaawansowane zwłóknienie wątroby. (PROMETEO)

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z międzynarodowymi standardami dobrej praktyki klinicznej (GCP) oraz Deklaracją Helsińską. Protokół został zatwierdzony przez lokalną Instytucjonalną Komisję Rewizyjną i zarejestrowany w klinice trials.gov.

Ocena kliniczna i laboratoryjna Morfologia krwi i testy czynnościowe wątroby (bilirubina, albumina, czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), transaminazy w surowicy, glukoza i kreatynina) są mierzone w odstępach 12-tygodniowych. Rejestruje się pomiary somatometryczne pacjenta (wzrost i masę ciała), parametry życiowe i częstość zdarzeń niepożądanych (AE). Enzymy wątrobowe zostaną ocenione jako stabilne, poprawiające się lub pogarszające.

Punkty końcowe badania Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest zmniejszenie wyniku zwłóknienia o co najmniej 30% w jednostkach Fibro Test lub kilopaskalach (kPa) zgodnie z elastografią wątroby lub zmniejszenie o 1 punkt w skali METAVIR. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmują poprawę aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) i/lub aminotransferazy asparaginianowej (AST), albuminy, stężenia TGFbeta, IL-1 i IL-6 oraz endoteliny w surowicy, a także wyniki w skali Child-Pugh i MELD. Pogorszenie MELD definiuje się jako przejście z niższego wyniku na wyższy, a poprawę jako przejście z wyższego wyniku na niższy, gdzie grupa 1 to MELD ≤ 9, grupa 2 10-19, a grupa 3 > 20 .

Podstawowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa obejmują kliniczne działania niepożądane, nieprawidłowości w profilu krwi, całkowite przeżycie i wyniki farmakokinetyczne (PK). Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa obejmowały ocenę jakości życia.

Ocena i klasyfikacja wyników zwłóknienia Profil regresji włóknienia (FRP): spadek o >30% w wyniku FT lub o 30% w kPa w pomiarze sztywności wątroby (LSM) lub spadek o 1 punkt w wyniku METAVIR w porównaniu z pomiarami wyjściowymi i M12.

Profil stabilizacji zwłóknienia (FSP): stabilne wyniki FT lub pomiary kPa (odchylenia poniżej 30%) lub wynik METAVIR.

Profil progresji zwłóknienia (FPP): wzrost wyniku FT lub kPa o ponad 30% lub wzrost o 1 punkt w METAVIR.

Specyficzna ocena i klasyfikacja wyników biochemicznych Markery biochemiczne: Parametry krwi oznaczane po całonocnej głodówce obejmują: albuminę, czas protrombinowy, bilirubinę całkowitą, ALT, AST, fosfatazę alkaliczną (AP) i gamma-glutamylotransferazę (GGT), mierzone w świeżej surowicy w ciągu 8 godzin pobrania na automatycznym analizatorze biochemicznym (Hitachi 917; Roche Diagnostics).

poziomy alfa-2-makroglobuliny (A2M), apolipoproteiny-A1 i haptoglobiny będą oznaczane za pomocą nefelometrii (zdjęcie; Beckman Coulter).

Fibro Test®: zaślepione pomiary Fibrotest zostaną wykonane na świeżej surowicy i zgodnie z zalecanymi metodami przedanalitycznymi i analitycznymi.

Elastografia wątroby: Przejściowa elastografia (TE) jest wykonywana zgodnie z opublikowanymi zaleceniami przy użyciu sondy Fibro-Scan® M. LSM wyraża się w kPa. Tylko procedury z co najmniej 10 zwalidowanymi pomiarami, >60% skutecznością i rozstępem międzykwartylnym

Cytokiny i pirfenidon: Stężenia w surowicy interleukiny 6 (IL-6), transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β1), endoteliny 1 (ET-1) i czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) zostaną określone ilościowo za pomocą testu ELISA w zautomatyzowany analizator immunoenzymatyczny (EIA) Coda Microplate System (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, California, USA) i wartości znormalizowane względem surowicy zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby i LSM

Ocena profilu bezpieczeństwa Monitorowanie bezpieczeństwa i toksyczności będzie prowadzone przez cały okres badania. W razie potrzeby zapewniona zostanie odpowiednia interwencja medyczna.

Ocena jakości życia: wszyscy pacjenci wypełnią ankietę Euro-Qol Index, w tym ocenę wizualnej skali analogowej na początku badania i po 12 miesiącach. Badacze uwzględniają ankietę Short Form-36v2, która nie jest oparta na użyteczności, która zapewnia szczegółowy profil jakości życia związanej ze zdrowiem.

Względy etyczne. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i Międzynarodową Konferencją dotyczącą Harmonizacji (ICH) dotyczącą standardów dobrej praktyki klinicznej E6.

Analiza danych statystycznych: Śledczy będą korzystać z pakietu Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) oprogramowania statystycznego 6.12 dla systemu Windows. Statystyki opisowe obejmują średnią, odchylenie standardowe, błąd standardowy. Sparowany lub niesparowany test t zostanie użyty do porównania średnich przed i po podaniu badanego leku. Wartości