Pirfenidon och avancerad leverfibros. (PROMETEO)

Studien kommer att genomföras i enlighet med internationella standarder för god klinisk praxis (GCP) och Helsingforsdeklarationen. Protokollet godkändes av den lokala institutionella granskningsnämnden och registrerades i clinical trials.gov.

Klinisk och laboratorieutvärdering Blodtal och leverfunktionstester (bilirubin, albumin, protrombintid uttryckt som internationellt normaliserat förhållande (INR), serumtransaminaser, glukos och kreatinin) mäts med 12-veckorsintervall. Patientens somatometriska mätningar (längd och kroppsvikt), vitala tecken och frekvens av biverkningar (AE) registreras. Leverenzymer kommer att bedömas som stabila, förbättrande eller försämrade.

Studiens slutpunkter Det primära effektmåttet är en minskning av fibros-poängen med minst 30 % antingen i Fibro-testenheter eller kilo Pascal (kPa) enligt leverelastografi eller en minskning med 1 poäng på METAVIR-skalan. Sekundära effektmått inkluderar förbättring av alaninaminotranferas (ALT) och/eller aspartataminotransferas (AST), albumin, serumkoncentrationer av TGFbeta, IL-1 och IL-6 och endotelin samt Child-Pugh och MELD-poäng. Försämring av MELD definieras som att byta från en lägre poäng till en högre poäng och att förbättra som att byta från en högre poäng till en lägre poäng, där grupp 1 var MELD ≤ 9, grupp 2 10-19 och grupp 3 > 20 .

Primära säkerhetseffekter inkluderar kliniska biverkningar, abnormiteter i blodprofilen, total överlevnad och farmakokinetiska (PK) fynd. Sekundära säkerhetseffektpunkter inkluderade livskvalitetspoäng.

Utvärdering och klassificering av fibrosresultat Fibros-regressionsprofil (FRP): minskar >30 % i FT-poäng eller 30 % i kPa vid mätning av leverstelhet (LSM) eller minskar 1 poäng på METAVIR-poängen vid jämförelse av baslinje- och M12-mätningar.

Fibros-stabiliseringsprofil (FSP): stabila FT-resultat eller kPa-mätningar (variationer lägre än 30%) eller METAVIR-poäng.

Fibros-progressionsprofil (FPP): ökar mer än 30 % i FT-poäng eller kPa eller ökar med 1 poäng på METAVIR.

Specifik utvärdering och klassificering av biokemiska resultat Biokemiska markörer: Blodparametrar som bestäms efter fasta över natten inkluderar: albumin, protrombintid, total bilirubin, ALT, AST, alkaliskt fosfatas (AP) och gamma-glutamyltransferas (GGT), mätt i färskt serum inom 8 timmar av insamling på en automatiserad biokemianalysator (Hitachi 917; Roche Diagnostics).

alfa-2-makroglobulin (A2M), apolipoprotein-A1 och haptoglobinnivåer kommer att analyseras med nefelometri (Bild; Beckman Coulter).

Fibro Test®: blindade Fibrotest-mätningar kommer att utföras på färskt serum och enligt de rekommenderade pre-analytiska och analytiska metoderna.

Leverelastografi: Transient elastografi (TE) utförs enligt publicerade rekommendationer med hjälp av Fibro-Scan® M-sonden. LSM uttrycks i kPa. Endast procedurer med minst 10 validerade mätningar, >60 % framgångsfrekvens och ett interkvartilt intervall

Cytokiner och pirfenidon: Serumkoncentrationer av Interleukin 6 (IL-6), transformerande tillväxtfaktor beta (TGF-β1), endotelin 1 (ET-1) och tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α) kommer att kvantifieras med ELISA i en automatiserad enzymkopplad immunosorbentanalys (EIA) analysator Coda Microplate System (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, Kalifornien, USA) och värden normaliserade mot serum från friska frivilliga med normal leverfunktion och LSM

Utvärdering av säkerhetsprofil Övervakning av säkerhet och toxicitet kommer att utföras under hela studien. Vid behov kommer lämplig medicinsk intervention att tillhandahållas.

Livskvalitetsbedömning: Alla patienter kommer att fylla i Euro-Qol Index-undersökningen, inklusive utvärderingen av den visuella analoga skalan vid baslinjen och efter 12 månader. Utredarna införlivar den icke-nuttilitetsbaserade Short Form-36v2-undersökningen, som ger en detaljerad profil av hälsorelaterad livskvalitet.

Etiska betänkligheter. Studien kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen och E6 Good Clinical Practice Standards International Conference on Harmonization (ICH).

Statistisk dataanalys: Utredarna kommer att använda Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistical Software 6.12 för Windows. Beskrivande statistik inkluderar medelvärde, standardavvikelse standardfel. Ett parat eller oparat t-test kommer att användas för att jämföra medelvärden före och efter administrering av studiemedicin. Värderingar