Pirfenidona y fibrosis hepática avanzada. (PROMETEO)

El estudio se llevará a cabo de conformidad con las buenas prácticas clínicas estándar internacionales (BPC) y la Declaración de Helsinki. El protocolo fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional local y registrado en Clinical Trials.gov.

Evaluación clínica y de laboratorio Se miden hemogramas y pruebas de función hepática (bilirrubina, albúmina, tiempo de protrombina expresado como índice internacional normalizado (INR), transaminasas séricas, glucosa y creatinina) a intervalos de 12 semanas. Se registran las medidas somatométricas del paciente (altura y peso corporal), signos vitales y frecuencia de eventos adversos (EA). Las enzimas hepáticas se calificarán como estables, mejorando o empeorando.

Criterios de valoración del estudio El criterio principal de valoración de la eficacia es una reducción de la puntuación de fibrosis en al menos un 30 %, ya sea en unidades de Fibro Test o kilo Pascales (kPa) según la elastografía hepática o una reducción de 1 punto en la escala METAVIR. Los criterios de valoración secundarios de la eficacia incluyen la mejora de la alanina aminotransferasa (ALT) y/o la aspartato aminotransferasa (AST), la albúmina, las concentraciones séricas de TGFbeta, IL-1 e IL-6 y endotelina, y las puntuaciones de Child-Pugh y MELD. El empeoramiento de MELD se define como el cambio de una puntuación más baja a una puntuación más alta y la mejora como el cambio de una puntuación más alta a una puntuación más baja, donde el Grupo 1 fue MELD ≤ 9, el Grupo 2 10-19 y el Grupo 3 > 20 .

Los criterios de valoración principales de seguridad incluyen efectos secundarios clínicos, anomalías en el perfil sanguíneo, supervivencia general y hallazgos farmacocinéticos (PK). Los criterios de valoración secundarios de seguridad incluyeron puntuaciones de calidad de vida.

Evaluación y clasificación de los resultados de la fibrosis Perfil de regresión de la fibrosis (FRP): disminuciones >30 % en la puntuación FT o 30 % en kPa en la medición de la rigidez hepática (LSM) o disminución de 1 punto en la puntuación METAVIR comparando las mediciones basales y M12.

Perfil de estabilización de fibrosis (FSP): resultados estables de FT o medidas de kPa (variaciones inferiores al 30%) o puntuación METAVIR.

Perfil de progresión de la fibrosis (FPP): aumentos superiores al 30% en la puntuación FT o kPa o aumento de 1 punto en METAVIR.

Evaluación específica y clasificación de los resultados bioquímicos Marcadores bioquímicos: los parámetros sanguíneos determinados después del ayuno nocturno incluyen: albúmina, tiempo de protrombina, bilirrubina total, ALT, AST, fosfatasa alcalina (AP) y gamma-glutamiltransferasa (GGT), medidos en suero fresco dentro de las 8 h. de recolección en un analizador bioquímico automatizado (Hitachi 917; Roche Diagnostics).

Los niveles de alfa-2-macroglobulina (A2M), apolipoproteína-A1 y haptoglobina se analizarán mediante nefelometría (Imagen; Beckman Coulter).

Fibro Test®: las mediciones ciegas de Fibrotest se realizarán en suero fresco y de acuerdo con los métodos preanalíticos y analíticos recomendados.

Elastografía hepática: la elastografía transitoria (TE) se realiza de acuerdo con las recomendaciones publicadas utilizando la sonda Fibro-Scan® M. LSM se expresa en kPa. Solo procedimientos con al menos 10 mediciones validadas, >60 % de tasa de éxito y un rango intercuartílico

Citocinas y pirfenidona: Las concentraciones séricas de interleucina 6 (IL-6), factor de crecimiento transformante beta (TGF-β1), endotelina 1 (ET-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) se cuantificarán mediante ELISA en un analizador automatizado de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (EIA) Coda Microplate System (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, California, EE. UU.) y valores normalizados frente al suero de voluntarios sanos con función hepática normal y LSM

Evaluación del perfil de seguridad Se realizará un seguimiento de la seguridad y la toxicidad durante todo el estudio. Cuando sea necesario, se proporcionará la intervención médica adecuada.

Evaluación de la calidad de vida: todos los pacientes completarán la encuesta Euro-Qol Index, incluida la evaluación de la escala analógica visual al inicio y a los 12 meses. Los investigadores incorporan la encuesta Short Form-36v2 no basada en la utilidad, que proporciona un perfil detallado de la calidad de vida relacionada con la salud.

Consideraciones éticas. El estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y la Conferencia internacional sobre armonización (ICH) de estándares de buenas prácticas clínicas E6.

Análisis de datos estadísticos: los investigadores utilizarán el paquete estadístico para las ciencias sociales (SPSS) Software estadístico 6.12 para Windows. Las estadísticas descriptivas incluyen la media y el error estándar de la desviación estándar. Se utilizará una prueba t pareada o no pareada para comparar las medias antes y después de la administración del medicamento del estudio. Valores