Pirfenidona e Fibrose Hepática Avançada. (PROMETEO)

O estudo será conduzido em conformidade com as boas práticas clínicas (GCPs) do Padrão Internacional e a Declaração de Helsinki. O protocolo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional local e registrado em Clinical Trials.gov.

Avaliação clínica e laboratorial Contagens sanguíneas e testes de função hepática (bilirrubina, albumina, tempo de protrombina expresso como razão normalizada internacional (INR), transaminases séricas, glicose e creatinina) são medidos em intervalos de 12 semanas. As medidas somatométricas do paciente (altura e peso corporal), os sinais vitais e a frequência de eventos adversos (EA) são registrados. As enzimas hepáticas serão classificadas como estáveis, melhorando ou piorando.

Pontos finais do estudo O ponto final primário de eficácia é uma redução da pontuação de fibrose em pelo menos 30% em unidades Fibro Test ou quilo Pascal (kPa) de acordo com a elastografia hepática ou uma redução de 1 ponto na escala METAVIR. Os endpoints secundários de eficácia incluem melhora na alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST), albumina, concentrações séricas de TGFbeta, IL-1 e IL-6 e endotelina, e pontuações de Child-Pugh e MELD. A piora do MELD é definida como a mudança de uma pontuação mais baixa para uma mais alta e a melhora como a mudança de uma pontuação mais alta para uma mais baixa, onde o Grupo 1 foi MELD ≤ 9, o Grupo 2 10-19 e o Grupo 3 > 20 .

Os endpoints primários de segurança incluem efeitos colaterais clínicos, anormalidades no perfil sanguíneo, sobrevida global e achados farmacocinéticos (PK). Os endpoints secundários de segurança incluíram escores de qualidade de vida.

Avaliação e classificação dos resultados da fibrose Perfil de regressão da fibrose (FRP): diminui > 30% no escore FT ou 30% em kPa na medição da rigidez hepática (LSM) ou diminuição de 1 ponto no escore METAVIR comparando medições iniciais e M12.

Perfil de estabilização da fibrose (FSP): resultados de FT estáveis ​​ou medições de kPa (variações inferiores a 30%) ou pontuação METAVIR.

Perfil de progressão da fibrose (FPP): aumentos superiores a 30% na pontuação FT ou kPa ou aumento de 1 ponto no METAVIR.

Avaliação específica e classificação de resultados bioquímicos Marcadores bioquímicos: Parâmetros sanguíneos determinados após jejum noturno incluem: albumina, tempo de protrombina, bilirrubina total, ALT, AST, fosfatase alcalina (AP) e gama-glutamiltransferase (GGT), medidos em soro fresco dentro de 8h de coleta em um analisador bioquímico automatizado (Hitachi 917; Roche Diagnostics).

Os níveis de alfa-2-macroglobulina (A2M), apolipoproteína-A1 e haptoglobina serão dosados ​​por nefelometria (Imagem; Beckman Coulter).

Fibro Test®: as medições cegas do Fibrotest serão realizadas em soro fresco e de acordo com os métodos analíticos e pré-analíticos recomendados.

Elastografia hepática: A Elastografia Transitória (TE) é realizada de acordo com as recomendações publicadas usando a sonda Fibro-Scan® M. LSM é expresso em kPa. Somente procedimentos com pelo menos 10 medições validadas, taxa de sucesso > 60% e uma faixa interquartil

Citocinas e pirfenidona: As concentrações séricas de Interleucina 6 (IL-6), fator transformador de crescimento beta (TGF-β1), endotelina 1 (ET-1) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) serão quantificadas por ELISA em um analisador automatizado de imunoabsorção enzimática (EIA) Coda Microplate System (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, Califórnia, EUA) e valores normalizados contra soro de voluntários saudáveis ​​com função hepática normal e LSM

Avaliação do Monitoramento do Perfil de Segurança para segurança e toxicidade será realizado ao longo do estudo. Quando necessário, será fornecida intervenção médica adequada.

Avaliação da qualidade de vida: Todos os pacientes preencherão a pesquisa Euro-Qol Index, incluindo a avaliação da escala visual analógica no início e aos 12 meses. Os investigadores incorporam a pesquisa Short Form-36v2 não baseada em utilidade, que fornece um perfil detalhado da qualidade de vida relacionada à saúde.

Considerações éticas. O estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e a Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH) dos Padrões de Boas Práticas Clínicas E6.

Análise de dados estatísticos: Os investigadores usarão o software estatístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 6.12 para Windows. As estatísticas descritivas incluem média, desvio padrão, erro padrão. Um teste t pareado ou não pareado será usado para comparar as médias antes e depois da administração do medicamento do estudo. valores