Pirfenidon und fortgeschrittene Leberfibrose. (PROMETEO)

Die Studie wird in Übereinstimmung mit den International Standard Good Clinical Practices (GCPs) und der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Das Protokoll wurde vom lokalen Institutional Review Board genehmigt und bei clinical trials.gov registriert.

Klinische und Laborbewertung Blutwerte und Leberfunktionstests (Bilirubin, Albumin, Prothrombinzeit, ausgedrückt als international normalisiertes Verhältnis (INR), Serumtransaminasen, Glukose und Kreatinin) werden in 12-wöchigen Abständen gemessen. Die somatometrischen Messwerte des Patienten (Größe und Körpergewicht), Vitalfunktionen und die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (AE) werden aufgezeichnet. Leberenzyme werden als stabil, sich verbessernd oder verschlechternd bewertet.

Studienendpunkte Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist eine Verringerung des Fibrose-Scores um mindestens 30 % entweder in Fibro-Testeinheiten oder Kilopascal (kPa) gemäß hepatischer Elastographie oder eine Verringerung um 1 Punkt auf der METAVIR-Skala. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehören die Verbesserung der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST), Albumin, Serumkonzentrationen von TGFbeta, IL-1 und IL-6 und Endothelin sowie Child-Pugh- und MELD-Scores. Eine Verschlechterung des MELD ist definiert als Wechsel von einem niedrigeren Wert zu einem höheren Wert und eine Verbesserung als Wechsel von einem höheren Wert zu einem niedrigeren Wert, wobei Gruppe 1 MELD ≤ 9, Gruppe 2 10-19 und Gruppe 3 > 20 war .

Zu den primären Sicherheitsendpunkten gehören klinische Nebenwirkungen, Anomalien des Blutprofils, Gesamtüberleben und pharmakokinetische (PK) Befunde. Zu den sekundären Sicherheitsendpunkten gehörten Lebensqualitäts-Scores.

Bewertung und Klassifizierung der Fibroseergebnisse Fibrose-Regressionsprofil (FRP): Abnahme des FT-Scores um >30 % oder kPa-Abnahme um 30 % bei der Messung der Lebersteifigkeit (LSM) oder Abnahme um 1 Punkt des METAVIR-Scores im Vergleich zu Ausgangs- und M12-Messungen.

Fibrose-Stabilisierungsprofil (FSP): stabile FT-Ergebnisse oder kPa-Messungen (Variationen unter 30 %) oder METAVIR-Score.

Fibrose-Progressionsprofil (FPP): Anstieg um mehr als 30 % im FT-Score oder kPa oder Anstieg um 1 Punkt bei METAVIR.

Spezifische Bewertung und Klassifizierung biochemischer Ergebnisse Biochemische Marker: Blutparameter, die nach nächtlichem Fasten bestimmt wurden, umfassen: Albumin, Prothrombinzeit, Gesamtbilirubin, ALT, AST, alkalische Phosphatase (AP) und Gamma-Glutamyltransferase (GGT), gemessen in frischem Serum innerhalb von 8 Stunden der Sammlung auf einem automatisierten biochemischen Analysator (Hitachi 917; Roche Diagnostics).

Alpha-2-Makroglobulin (A2M), Apolipoprotein-A1 und Haptoglobinspiegel werden durch Nephelometrie untersucht (Bild; Beckman Coulter).

Fibro Test®: verblindete Fibrotest-Messungen werden mit frischem Serum und gemäß den empfohlenen präanalytischen und analytischen Methoden durchgeführt.

Hepatische Elastographie: Die transiente Elastographie (TE) wird gemäß den veröffentlichten Empfehlungen unter Verwendung der Fibro-Scan® M-Sonde durchgeführt. LSM wird in kPa ausgedrückt. Nur Verfahren mit mindestens 10 validierten Messungen, >60 % Erfolgsquote und einem Interquartilsabstand

Zytokine und Pirfenidon: Serumkonzentrationen von Interleukin 6 (IL-6), transformierendem Wachstumsfaktor beta (TGF-β1), Endothelin 1 (ET-1) und Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) werden durch ELISA in an quantifiziert automatisierter Enzyme-linked Immunosorbent Assay (EIA) Analysator Coda Microplate System (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, Kalifornien, USA) und Werte normalisiert gegen Serum von gesunden Freiwilligen mit normaler Leberfunktion und LSM

Während der gesamten Studie wird eine Bewertung der Überwachung des Sicherheitsprofils auf Sicherheit und Toxizität durchgeführt. Bei Bedarf wird eine angemessene medizinische Intervention bereitgestellt.

Bewertung der Lebensqualität: Alle Patienten füllen die Euro-Qol-Index-Umfrage aus, einschließlich der Bewertung der visuellen Analogskala zu Studienbeginn und nach 12 Monaten. Die Ermittler beziehen die nicht-nutzenbasierte Kurzform-36v2-Umfrage ein, die ein detailliertes Profil der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liefert.

Ethische Überlegungen. Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und der E6 Good Clinical Practice Standards International Conference on Harmonisation (ICH) durchgeführt.

Statistische Datenanalyse: Die Ermittler verwenden das Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistical Software 6.12 für Windows. Deskriptive Statistiken umfassen den Mittelwert, die Standardabweichung und den Standardfehler. Ein gepaarter oder ungepaarter t-Test wird verwendet, um die Mittelwerte vor und nach der Verabreichung der Studienmedikation zu vergleichen. Werte