Étude de phase 1/1b sur le PMD-026 par voie orale chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique et d'un cancer du sein triple négatif métastatique (Dauntless-1)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé
2. Âge ≥ 18 ans
3. Statut de performance ECOG ≤ 2
4. [Partie 1 - Augmentation de la dose] Cancer du sein métastatique diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement qui a progressé pendant ou après le traitement standard et pour lequel aucun traitement standard n'est disponible qui conférerait un bénéfice clinique
5. [Partie 2 - Dose Expansion] Cancer du sein métastatique triple négatif diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement avec <1 % d'expression de ER et PR et négatif pour HER2 (soit 0 ou 1+ par IHC ou IHC 2+ et hybridation in situ en fluorescence (FISH) négatif) à partir du moment du diagnostic initial qui a progressé pendant ou après le traitement standard et pour lequel aucun traitement standard n'est disponible qui conférerait un bénéfice clinique
6. [Partie 1 - Escalade de dose] Maladie évaluable ou mesurable par RECISTv1.1
7. [Partie 2 - Extension de dose] Maladie mesurable par RECISTv1.1

8. Paramètres de laboratoire adéquats, y compris :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm^3
   2. Plaquettes ≥ 100 000/mm^3
   3. AST/SGOT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si atteinte hépatique connue)
   4. ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si atteinte hépatique connue)
   5. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf si diagnostic de syndrome de Gilbert auquel cas < 3,0 fois la LSN)
   6. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou DFG estimé ≥ 60 mL/min

9. Si toxicité résiduelle liée au traitement d'un traitement antérieur :

   1. Toxicité liée au traitement résolue au moins au grade 1 (à l'exception de l'alopécie), ou
   2. Toxicité liée au traitement résolue au moins au grade 2 avec l'approbation préalable du moniteur médical
10. Tissu tumoral d'archives ou frais disponible (fixé au formol et inclus en paraffine [FFPE])
11. [Femmes] La patiente doit être ménopausée, chirurgicalement stérile ou accepter d'utiliser une contraception adéquate (adéquate telle que déterminée par l'IP - peut inclure l'abstinence) tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de PMD-026
12. [Hommes] Le patient doit être chirurgicalement stérile ou doit accepter d'utiliser une contraception adéquate (adéquate telle que déterminée par l'IP - peut inclure l'abstinence) tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de PMD-026
13. [Hommes] Le patient doit accepter de s'abstenir de donner du sperme tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de PMD-026
14. [Femmes] Si elle est en âge de procréer, la patiente doit avoir un test de grossesse sérique négatif

Critère d'exclusion:

1. ≤ 14 jours après une chimiothérapie antérieure, une thérapie biologique ou expérimentale
2. Utilisation de tout médicament connu pour entraîner un allongement de l'intervalle QT/QTc
3. Utilisation de tout médicament qui est un puissant inducteur ou substrat du cytochrome P450 3A
4. Utilisation de tout médicament qui est un substrat de BCRP
5. Utilisation de tout médicament qui est un substrat de MATE2K
6. ≤ 28 jours à compter de l'irradiation précédente (y compris les radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89)
7. ≤ 7 jours à partir d'une irradiation limitée sur le terrain pour les soins palliatifs
8. ≤ 28 jours à partir d'interventions chirurgicales majeures
9. ≤ 7 jours à partir d'interventions chirurgicales mineures (aucune période d'attente requise après la pose du cathéter central)
10. Métastases du système nerveux central, sauf traitement approprié et neurologiquement stable pendant ≥ 28 jours
11. Antécédents connus de métastases leptoméningées
12. Infection(s) bactérienne(s), virale(s) ou fongique(s) non contrôlée(s) nécessitant un traitement systémique
13. Enceinte ou en train d'allaiter
14. Infection connue par l'hépatite B ou l'hépatite C
15. VIH positif connu avec un nombre de cellules CD4+ < 350 cellules/uL
16. Séropositif connu avec des antécédents d'infection opportuniste définissant le SIDA

17. Antécédents d'anomalies cardiovasculaires cliniquement significatives, notamment :

    1. Insuffisance cardiaque congestive (classification NYHA ≥ 3 dans les 6 mois suivant la première dose de PMD-026
    2. Angine de poitrine instable
    3. Infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant l'entrée à l'étude
    4. Arythmies nécessitant un traitement continu (fibrillation auriculaire contrôlée autorisée)
    5. Intervalle QTcF > 460 msec (selon la formule de Fridericia)
18. Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre affection susceptible d'interférer de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion d'un traitement oral (par ex. maladie ulcéreuse, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée de grade ≥ 2 et syndrome de malabsorption)
19. Hypertension insuffisamment contrôlée définie comme une pression artérielle systolique > 180 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg (les patients dont les valeurs sont supérieures à ces niveaux doivent faire contrôler leur pression artérielle avant de commencer le traitement)
20. Infection active grave au moment du traitement, ou autre affection médicale sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement du protocole
21. Autre(s) cancer(s) actif(s) connu(s) susceptible(s) de nécessiter un traitement au cours de la prochaine année qui aurait un impact sur l'évaluation de tout paramètre d'étude
22. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole