Fase 1/1b-studie van orale PMD-026 bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker en gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (Dauntless-1)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. ECOG-prestatiestatus ≤ 2
4. [Deel 1 - Dosisescalatie] Histologisch of cytologisch gediagnosticeerde gemetastaseerde borstkanker die zich heeft ontwikkeld tijdens of na standaardbehandeling en waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is die klinisch voordeel zou opleveren
5. [Deel 2 - Dosisuitbreiding] Histologisch of cytologisch gediagnosticeerde uitgezaaide triple-negatieve borstkanker met <1% expressie van ER en PR en negatief voor HER2 (0 of 1+ door IHC of IHC 2+ en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) negatief) vanaf het moment van de initiële diagnose die is gevorderd op of na standaardbehandeling en waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is die klinisch voordeel zou opleveren
6. [Deel 1 - Dosisescalatie] Evalueerbare of meetbare ziekte door RECISTv1.1
7. [Deel 2 - Dosisuitbreiding] Meetbare ziekte door RECISTv1.1

8. Adequate laboratoriumparameters, waaronder:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm^3
   2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3
   3. AST/SGOT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN indien leverbetrokkenheid bekend is)
   4. ALAT/SGPT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN indien leverbetrokkenheid bekend is)
   5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (tenzij diagnose van het syndroom van Gilbert, in welk geval < 3,0 keer ULN)
   6. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of geschatte GFR ≥ 60 ml/min

9. Als resterende behandelingsgerelateerde toxiciteit van eerdere therapie:

   1. Aan de behandeling gerelateerde toxiciteit verdween tot ten minste Graad 1 (alopecia uitgezonderd), of
   2. Aan de behandeling gerelateerde toxiciteit verminderde tot ten minste Graad 2 met voorafgaande goedkeuring van de Medische Monitor
10. Beschikbaar gearchiveerd of vers tumorweefsel (Formaline-gefixeerd in paraffine ingebed [FFPE])
11. [Vrouwen] De patiënt moet postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (adequaat zoals bepaald door de PI - kan onthouding omvatten) tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis PMD-026
12. [Mannen] De patiënt moet chirurgisch steriel zijn of moet akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (adequaat zoals bepaald door de PI - kan onthouding omvatten) tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis PMD-026
13. [Mannen] De patiënt moet ermee instemmen af ​​te zien van het doneren van sperma tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis PMD-026
14. [Vrouwen] Als de patiënt zwanger kan worden, moet de serumzwangerschapstest negatief zijn

Uitsluitingscriteria:

1. ≤ 14 dagen na eerdere chemotherapie, biologische of experimentele therapie
2. Gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze resulteren in een verlenging van het QT/QTc-interval
3. Gebruik van medicatie die een sterke inductor of substraat is van cytochroom P450 3A
4. Gebruik van medicijnen die een substraat zijn van BCRP
5. Gebruik van medicatie die een substraat is van MATE2K
6. ≤ 28 dagen na eerdere bestraling (inclusief therapeutische radio-isotopen zoals strontium 89)
7. ≤ 7 dagen vanaf beperkte veldbestraling voor palliatie
8. ≤ 28 dagen na grote chirurgische ingrepen
9. ≤ 7 dagen na kleine chirurgische ingrepen (geen wachttijd vereist na plaatsing van een centrale katheter)
10. Metastasen van het centrale zenuwstelsel, tenzij adequaat behandeld en neurologisch stabiel gedurende ≥ 28 dagen
11. Bekende geschiedenis van leptomeningeale metastasen
12. Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie(s) die systemische therapie vereisen
13. Zwanger of geeft momenteel borstvoeding
14. Bekende hepatitis B- of hepatitis C-infectie
15. Bekend hiv-positief met CD4+-celtellingen < 350 cellen/uL
16. Bekend hiv-positief met een voorgeschiedenis van een AIDS-definiërende opportunistische infectie

17. Geschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire afwijkingen, waaronder:

    1. Congestief hartfalen (NYHA-classificatie ≥ 3 binnen 6 maanden na de eerste dosis PMD-026
    2. Instabiele angina pectoris
    3. Myocardinfarct binnen 12 maanden na aanvang van de studie
    4. Aritmieën die voortdurende behandeling vereisen (gecontroleerde atriale fibrillatie toegestaan)
    5. QTcF-interval > 460 msec (volgens de formule van Fridericia)
18. Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale aandoeningen of andere aandoeningen waarvan wordt verwacht dat ze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van orale therapie aanzienlijk verstoren (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree Graad ≥ 2 en malabsorptiesyndroom)
19. Onvoldoende onder controle gebrachte hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk >180 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg (patiënten met waarden boven deze niveaus moeten hun bloeddruk onder controle hebben voordat met de behandeling wordt begonnen)
20. Ernstige actieve infectie op het moment van de behandeling, of een andere ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om een ​​protocolbehandeling te krijgen, zou belemmeren
21. Andere bekende actieve kanker(s) die waarschijnlijk in het komende jaar moeten worden behandeld en die van invloed zijn op de beoordeling van eventuele studie-eindpunten
22. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is