Estudio de fase 1/1b de PMD-026 oral en pacientes con cáncer de mama metastásico y cáncer de mama triple negativo metastásico (Dauntless-1)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado
2. Edad ≥ 18 años
3. Estado de rendimiento ECOG ≤ 2
4. [Parte 1 - Aumento de la dosis] Cáncer de mama metastásico diagnosticado histológica o citológicamente que ha progresado durante o después de la terapia de atención estándar y para el cual no hay una terapia de atención estándar disponible que confiera un beneficio clínico
5. [Parte 2 - Expansión de dosis] Cáncer de mama metastásico triple negativo diagnosticado histológica o citológicamente con <1 % de expresión de ER y PR y negativo para HER2 (ya sea 0 o 1+ por IHC o IHC 2+ e hibridación fluorescente in situ (FISH) negativo) desde el momento del diagnóstico inicial que ha progresado durante o después de la terapia de atención estándar y para la cual no hay disponible una terapia de atención estándar que confiera un beneficio clínico
6. [Parte 1 - Aumento de dosis] Enfermedad evaluable o medible por RECISTv1.1
7. [Parte 2 - Expansión de dosis] Enfermedad medible por RECISTv1.1

8. Parámetros de laboratorio adecuados que incluyen:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm^3
   2. Plaquetas ≥ 100.000/mm^3
   3. AST/SGOT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN si se conoce compromiso hepático)
   4. ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN si se conoce afectación hepática)
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (a menos que se diagnostique síndrome de Gilbert, en cuyo caso < 3,0 veces ULN)
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o TFG estimada ≥ 60 ml/min

9. Si la toxicidad residual relacionada con el tratamiento de la terapia anterior:

   1. La toxicidad relacionada con el tratamiento se resolvió al menos a Grado 1 (exceptuando la alopecia), o
   2. La toxicidad relacionada con el tratamiento se resolvió al menos a Grado 2 con la aprobación previa del Monitor Médico
10. Tejido tumoral fresco o de archivo disponible (fijado en formalina e incluido en parafina [FFPE])
11. [Mujeres] La paciente debe ser posmenopáusica, esterilizada quirúrgicamente o estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (adecuado según lo determine el PI; puede incluir la abstinencia) durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis de PMD-026
12. [Hombres] El paciente debe ser esterilizado quirúrgicamente o debe estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (adecuado según lo determine el PI; puede incluir la abstinencia) durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis de PMD-026
13. [Hombres] El paciente debe aceptar abstenerse de donar esperma durante el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis de PMD-026
14. [Mujeres] Si está en edad fértil, la paciente debe tener una prueba de embarazo en suero negativa

Criterio de exclusión:

1. ≤ 14 días desde quimioterapia previa, terapia biológica o de investigación
2. Uso de cualquier medicamento que provoque una prolongación del intervalo QT/QTc
3. Uso de cualquier medicamento que sea un fuerte inductor o sustrato del citocromo P450 3A
4. Uso de cualquier medicamento que sea un sustrato de BCRP
5. Uso de cualquier medicamento que sea sustrato de MATE2K
6. ≤ 28 días desde la irradiación previa (incluidos los radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89)
7. ≤ 7 días desde la irradiación de campo limitada para paliación
8. ≤ 28 días desde procedimientos quirúrgicos mayores
9. ≤ 7 días desde procedimientos quirúrgicos menores (no se requiere período de espera después de la colocación del catéter central)
10. Metástasis en el sistema nervioso central, a menos que se trate adecuadamente y sea neurológicamente estable durante ≥ 28 días
11. Antecedentes conocidos de metástasis leptomeníngeas.
12. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas no controladas que requieren tratamiento sistémico
13. Embarazada o actualmente amamantando
14. Infección conocida por hepatitis B o hepatitis C
15. VIH positivo conocido con recuentos de células CD4+ < 350 células/uL
16. VIH positivo conocido con antecedentes de una infección oportunista definitoria de SIDA

17. Antecedentes de anomalías cardiovasculares clínicamente significativas que incluyen:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación NYHA ≥ 3 en los 6 meses posteriores a la primera dosis de PMD-026
    2. Angina de pecho inestable
    3. Infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores al ingreso al estudio
    4. Arritmias que requieren tratamiento continuado (fibrilación auricular controlada permitida)
    5. Intervalo QTcF > 460 mseg (usando la fórmula de Fridericia)
18. Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que se espera que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la terapia oral (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea Grado ≥ 2 y síndrome de malabsorción)
19. Hipertensión arterial inadecuadamente controlada definida como presión arterial sistólica > 180 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg (los pacientes con valores por encima de estos niveles deben tener controlada su presión arterial antes de iniciar el tratamiento)
20. Infección activa grave en el momento del tratamiento u otra afección médica subyacente grave que podría afectar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
21. Otro(s) cáncer(es) activo(s) conocido(s) que probablemente requiera(n) tratamiento en el próximo año que afectaría la evaluación de cualquier criterio de valoración del estudio
22. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo