Fázis 1/1b Orális PMD-026 vizsgálat áttétes emlőrákos és áttétes hármas negatív emlőrákos betegeknél (Dauntless-1)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt, tájékozott beleegyezés
2. Életkor ≥ 18 év
3. ECOG teljesítmény állapota ≤ 2
4. [1. rész – Dózisemelés] Szövettanilag vagy citológiailag diagnosztizált metasztatikus emlőrák, amely a szokásos gondozási terápia során vagy azt követően előrehaladt, és amelyre nem áll rendelkezésre olyan standard ápolási terápia, amely klinikai előnyökkel járna
5. [2. rész – A dózis kiterjesztése] Szövettanilag vagy citológiailag diagnosztizált metasztatikus hármas negatív emlőrák <1% ER és PR expresszióval, és negatív HER2-re (0 vagy 1+ IHC vagy IHC 2+ és fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) alapján) negatív) a kezdeti diagnózis időpontjától kezdve, amely előrehaladott a standard gondozási terápia során vagy azt követően, és amelyre nem áll rendelkezésre olyan standard gondozási terápia, amely klinikai előnyökkel járna
6. [1. rész – A dózis növelése] A RECISTv1.1 által értékelhető vagy mérhető betegség
7. [2. rész – Dózis-kiterjesztés] Mérhető betegség a RECISTv1.1 szerint

8. Megfelelő laboratóriumi paraméterek, beleértve:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm^3
   2. Vérlemezkék ≥ 100 000/mm^3
   3. AST/SGOT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, ha ismert májérintés)
   4. ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, ha ismert májérintés)
   5. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve, ha Gilbert-szindrómát diagnosztizáltak, ebben az esetben < 3,0-szorosa a felső határértéknek)
   6. Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy becsült GFR ≥ 60 ml/perc

9. Ha a kezelés maradékával kapcsolatos toxicitás a korábbi kezelésből ered:

   1. A kezeléssel összefüggő toxicitás legalább 1-es fokozatra megszűnt (alopecia kivételével), vagy
   2. A kezeléssel összefüggő toxicitás a Medical Monitor előzetes jóváhagyásával legalább 2. fokozatra javult
10. Rendelkezésre álló archív vagy friss daganatszövet (Formalin-fixált paraffinba ágyazott [FFPE])
11. [Nők] A páciensnek posztmenopauzásnak kell lennie, műtétileg sterilnek kell lennie, vagy bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába (a PI által meghatározottak szerint – beleértve az absztinenciát is) a vizsgálat során, és legalább 30 napig a PMD-026 utolsó adagját követően.
12. [Férfiak] A páciensnek műtétileg sterilnek kell lennie, vagy bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába (a PI által meghatározottak szerint – beleértve az absztinenciát is) a vizsgálat során és legalább 30 napig a PMD-026 utolsó adagját követően.
13. [Férfiak] A páciensnek bele kell egyeznie abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától a vizsgálat során és legalább 30 napig az utolsó PMD-026 adag beadását követően.
14. [Nők] Ha fogamzóképes korú, a betegnek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie

Kizárási kritériumok:

1. ≤ 14 nappal korábbi kemoterápia, biológiai vagy vizsgálati terápia után
2. Bármilyen olyan gyógyszer alkalmazása, amelyről ismert, hogy a QT/QTc intervallum megnyúlását eredményezi
3. Bármilyen olyan gyógyszer használata, amely a citokróm P450 3A erős induktora vagy szubsztrátja
4. Bármilyen olyan gyógyszer használata, amely a BCRP szubsztrátja
5. Bármilyen olyan gyógyszer használata, amely a MATE2K szubsztrátja
6. ≤ 28 nappal az előző besugárzás után (beleértve a terápiás radioizotópokat, például a stroncium 89-et)
7. ≤ 7 nap a palliációs célú korlátozott terepi besugárzástól
8. ≤ 28 nappal a nagyobb sebészeti beavatkozások után
9. ≤ 7 nap kisebb sebészeti beavatkozások után (nincs szükség várakozási időre a központi katéter behelyezése után)
10. Központi idegrendszeri áttétek, kivéve, ha megfelelően kezelték és neurológiailag stabilak ≥ 28 napig
11. Leptomeningealis metasztázisok ismert története
12. Kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés(ek), amelyek szisztémás terápiát igényelnek
13. Terhes vagy jelenleg szoptat
14. Ismert hepatitis B vagy Hepatitis C fertőzés
15. Ismert HIV-pozitív, CD4+ sejtszám < 350 sejt/ul
16. Ismert HIV-pozitív, akinek az anamnézisében AIDS-meghatározó opportunista fertőzés szerepel

17. Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris rendellenességek anamnézisében, beleértve:

    1. Pangásos szívelégtelenség (NYHA besorolás ≥ 3 a PMD-026 első adagját követő 6 hónapon belül)
    2. Instabil angina pectoris
    3. Szívinfarktus a vizsgálatba lépéstől számított 12 hónapon belül
    4. Folyamatos kezelést igénylő aritmiák (kontrollált pitvarfibrilláció megengedett)
    5. QTcF intervallum > 460 ms (Fridericia képletével)
18. Aktív gyomor-bélrendszeri betegség vagy egyéb olyan állapot jelenléte, amely várhatóan jelentősen befolyásolja az orális terápia felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés ≥ 2 fokozatú és felszívódási zavar szindróma)
19. Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás: 180 Hgmm feletti szisztolés vérnyomás vagy 100 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás (azoknál a betegeknél, akiknél ez a szint meghaladja a vérnyomást, a kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell)
20. Súlyos, aktív fertőzés a kezelés idején, vagy más súlyos alapbetegség, amely rontja a beteg azon képességét, hogy protokoll kezelésben részesüljön
21. Egyéb ismert aktív rák(ok), amelyek valószínűleg kezelést igényelnek a következő évben, és amelyek befolyásolják a vizsgálati végpontok értékelését
22. Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek nem teszik lehetővé a protokollnak való megfelelést