Fase 1/1b undersøgelse af oral PMD-026 hos patienter med metastatisk brystkræft og metastatisk tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke
2. Alder ≥ 18 år
3. ECOG Performance Status ≤ 2
4. [Del 1 - Dosiseskalering] Histologisk eller cytologisk diagnosticeret metastatisk brystkræft, der har udviklet sig på eller efter standardbehandlingsterapi, og for hvilken der ikke findes nogen standardbehandlingsterapi, der ville give klinisk fordel
5. [Del 2 - Dosisudvidelse] Histologisk eller cytologisk diagnosticeret metastatisk trippel-negativ brystkræft med <1 % ekspression af ER og PR og negativ for HER2 (enten 0 eller 1+ af IHC eller IHC 2+ og fluorescens in situ hybridisering (FISH) negativ) fra tidspunktet for den indledende diagnose, der har udviklet sig på eller efter standardbehandlingsterapi, og for hvilken der ikke er tilgængelig standardbehandlingsterapi, der ville give klinisk fordel
6. [Del 1 - Dosiseskalering] Evaluerbar eller målbar sygdom af RECISTv1.1
7. [Del 2 - Dosisudvidelse] Målbar sygdom ved RECISTv1.1

8. Tilstrækkelige laboratorieparametre, herunder:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm^3
   2. Blodplader ≥ 100.000/mm^3
   3. AST/SGOT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hvis kendt leverpåvirkning)
   4. ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hvis kendt leverpåvirkning)
   5. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (medmindre diagnosen Gilberts syndrom er i hvilket tilfælde < 3,0 gange ULN)
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller estimeret GFR ≥ 60 ml/min.

9. Hvis resterende behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere behandling:

   1. Behandlingsrelateret toksicitet forsvandt til mindst grad 1 (alopeci undtaget), eller
   2. Behandlingsrelateret toksicitet forsvandt til mindst grad 2 med forudgående godkendelse af den medicinske monitor
10. Tilgængeligt arkiv- eller frisk tumorvæv (formalinfikseret paraffin-indlejret [FFPE])
11. [Kvinder] Patienten skal være postmenopausal, kirurgisk steril eller acceptere at bruge passende prævention (tilstrækkelig som bestemt af PI - kan omfatte abstinens) gennem hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af PMD-026
12. [Mænd] Patienten skal være kirurgisk steril eller skal acceptere at bruge passende prævention (tilstrækkelig som bestemt af PI - kan omfatte abstinens) under hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af PMD-026
13. [Mænd] Patienten skal acceptere at afstå fra at donere sæd under hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af PMD-026
14. [Kvinder] Hvis patienten er i den fødedygtige alder, skal patienten have en negativ serumgraviditetstest

Ekskluderingskriterier:

1. ≤ 14 dage efter forudgående kemoterapi, biologisk eller forsøgsbehandling
2. Brug af medicin, der vides at resultere i en forlængelse af QT/QTc-intervallet
3. Brug af enhver medicin, der er en stærk inducer eller substrat for cytochrom P450 3A
4. Brug af medicin, der er et substrat for BCRP
5. Brug af enhver medicin, der er et substrat for MATE2K
6. ≤ 28 dage efter forudgående bestråling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89)
7. ≤ 7 dage fra begrænset feltbestråling til palliation
8. ≤ 28 dage fra større kirurgiske indgreb
9. ≤ 7 dage efter mindre kirurgiske indgreb (ingen ventetid påkrævet efter central kateterplacering)
10. Metastaser i centralnervesystemet, medmindre de behandles korrekt og er neurologisk stabile i ≥ 28 dage
11. Kendt historie med leptomeningeale metastaser
12. Ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion(er), der kræver systemisk terapi
13. Gravid eller ammer i øjeblikket
14. Kendt hepatitis B- eller hepatitis C-infektion
15. Kendt HIV-positiv med CD4+ celletal < 350 celler/uL
16. Kendt HIV-positiv med en historie med en AIDS-definerende opportunistisk infektion

17. Anamnese med klinisk signifikante kardiovaskulære abnormiteter, herunder:

    1. Kongestiv hjertesvigt (NYHA-klassificering ≥ 3 tommer inden for 6 måneder efter første dosis af PMD-026
    2. Ustabil angina pectoris
    3. Myokardieinfarkt inden for 12 måneder efter studiestart
    4. Arytmier, der kræver fortsat behandling (kontrolleret atrieflimren tilladt)
    5. QTcF-interval > 460 msek (ved hjælp af Fridericias formel)
18. Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der forventes at interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af oral behandling (f. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré grad ≥ 2 og malabsorptionssyndrom)
19. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk >180 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg (patienter med værdier over disse niveauer skal have deres blodtryk kontrolleret, inden behandlingen påbegyndes)
20. Alvorlig aktiv infektion på behandlingstidspunktet eller en anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage protokolbehandling
21. Andre kendte aktive kræftformer vil sandsynligvis kræve behandling i det næste år, som vil påvirke vurderingen af ​​eventuelle undersøgelses-endepunkter
22. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen