Studie fáze 1/1b perorálního PMD-026 u pacientek s metastatickým karcinomem prsu a metastatickým triple negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas
2. Věk ≥ 18 let
3. Stav výkonu ECOG ≤ 2
4. [Část 1 - Eskalace dávky] Histologicky nebo cytologicky diagnostikovaný metastatický karcinom prsu, který progredoval při standardní léčebné terapii nebo po ní a pro kterou není k dispozici žádná standardní léčba, která by přinesla klinický přínos
5. [Část 2 - Rozšíření dávky] Histologicky nebo cytologicky diagnostikovaný metastatický triple-negativní karcinom prsu s <1% expresí ER a PR a negativní na HER2 (buď 0 nebo 1+ pomocí IHC nebo IHC 2+ a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) negativní) od doby počáteční diagnózy, která progredovala při standardní léčebné terapii nebo po ní a pro kterou není k dispozici žádná standardní léčebná terapie, která by poskytla klinický přínos
6. [Část 1 – Eskalace dávky] Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle RECISTv1.1
7. [Část 2 - Rozšíření dávky] Měřitelné onemocnění podle RECISTv1.1

8. Odpovídající laboratorní parametry včetně:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm^3
   2. Krevní destičky ≥ 100 000/mm^3
   3. AST/SGOT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud je známo postižení jater)
   4. ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud je známo postižení jater)
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud není diagnostikován Gilbertův syndrom, v takovém případě < 3,0 x ULN)
   6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná GFR ≥ 60 ml/min

9. Pokud reziduální toxicita související s léčbou z předchozí léčby:

   1. Toxicita související s léčbou vymizela alespoň na stupeň 1 (s výjimkou alopecie), nebo
   2. Toxicita související s léčbou vymizela alespoň na stupeň 2 s předchozím souhlasem lékařského monitoru
10. Dostupná archivní nebo čerstvá nádorová tkáň (v parafínu fixovaná ve formalínu [FFPE])
11. [Ženy] Pacientka musí být po menopauze, chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (adekvátní, jak stanoví PI – může zahrnovat abstinenci) během studie a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce PMD-026
12. [Muži] Pacient musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (adekvátní, jak stanoví PI – může zahrnovat abstinenci) po celou dobu studie a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce PMD-026
13. [Muži] Pacient musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu během studie a alespoň 30 dní po poslední dávce PMD-026
14. [Ženy] Pokud je pacientka ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test v séru

Kritéria vyloučení:

1. ≤ 14 dní od předchozí chemoterapie, biologické nebo výzkumné terapie
2. Užívání jakýchkoli léků, o kterých je známo, že mají za následek prodloužení QT/QTc intervalu
3. Použití jakéhokoli léku, který je silným induktorem nebo substrátem cytochromu P450 3A
4. Použití jakýchkoli léků, které jsou substrátem BCRP
5. Použití jakéhokoli léku, který je substrátem MATE2K
6. ≤ 28 dní od předchozího ozáření (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89)
7. ≤ 7 dní od omezeného ozáření pole pro paliaci
8. ≤ 28 dní od velkých chirurgických zákroků
9. ≤ 7 dní od menších chirurgických zákroků (po umístění centrálního katétru není nutná žádná čekací doba)
10. Metastázy do centrálního nervového systému, pokud nejsou řádně léčeny a jsou neurologicky stabilní po dobu ≥ 28 dnů
11. Známá anamnéza leptomeningeálních metastáz
12. Nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu
13. Těhotná nebo v současné době kojíte
14. Známá infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C
15. Známá HIV pozitivní s počtem CD4+ buněk < 350 buněk/ul
16. Známý HIV pozitivní s anamnézou oportunní infekce definující AIDS

17. Anamnéza klinicky významných kardiovaskulárních abnormalit včetně:

    1. Městnavé srdeční selhání (klasifikace NYHA ≥ 3 palce během 6 měsíců po první dávce PMD-026
    2. Nestabilní angina pectoris
    3. Infarkt myokardu do 12 měsíců od vstupu do studie
    4. Arytmie vyžadující pokračující léčbu (kontrolovaná fibrilace síní povolena)
    5. QTcF interval > 460 ms (s použitím Fridericiina vzorce)
18. Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu, u kterého se očekává, že bude významně interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním perorální terapie (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem stupně ≥ 2 a malabsorpční syndrom)
19. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak >180 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg (pacienti s hodnotami nad těmito hodnotami musí mít krevní tlak před zahájením léčby upraveny)
20. Závažná aktivní infekce v době léčby nebo jiný závažný základní zdravotní stav, který by narušil schopnost pacienta podstoupit protokolární léčbu
21. Další známá aktivní rakovina (rakoviny), která pravděpodobně bude vyžadovat léčbu v příštím roce, což by ovlivnilo hodnocení jakýchkoli koncových bodů studie
22. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu