Исследование фазы 1/1b перорального приема PMD-026 у пациентов с метастатическим раком молочной железы и метастатическим тройным негативным раком молочной железы (Dauntless-1)

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Статус производительности ECOG ≤ 2
4. [Часть 1 - Повышение дозы] Гистологически или цитологически диагностированный метастатический рак молочной железы, который прогрессировал во время или после стандартной терапии и для которого не существует стандарта терапии, которая давала бы клиническую пользу
5. [Часть 2 - Расширение дозы] Гистологически или цитологически диагностированный метастатический трижды негативный рак молочной железы с экспрессией ER и PR <1% и отрицательным по HER2 (либо 0, либо 1+ с помощью IHC или IHC 2+ и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) отрицательный) с момента первоначального диагноза, который прогрессировал во время стандартной терапии или после нее и для которого не существует стандарта терапии, которая могла бы принести клиническую пользу.
6. [Часть 1 - Повышение дозы] Заболевание, поддающееся оценке или измерению по RECISTv1.1
7. [Часть 2 - Расширение дозы] Болезнь, измеримая по RECISTv1.1

8. Адекватные лабораторные параметры, включая:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1500/мм^3
   2. Тромбоциты ≥ 100 000/мм^3
   3. АСТ/SGOT ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН, если известно о поражении печени)
   4. АЛТ/СГПТ ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН, если известно о поражении печени)
   5. Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (если не диагностирован синдром Жильбера, в этом случае < 3,0 х ВГН)
   6. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетная СКФ ≥ 60 мл/мин

9. Если остаточная токсичность, связанная с лечением, от предшествующей терапии:

   1. Связанная с лечением токсичность разрешилась как минимум до 1 степени (за исключением алопеции), или
   2. Связанная с лечением токсичность снижена как минимум до 2-й степени с предварительного одобрения медицинского наблюдателя.
10. Доступная архивная или свежая опухолевая ткань (фиксированная формалином, залитая парафином [FFPE])
11. [Женщины] Пациентка должна быть в постменопаузе, хирургически стерильной или согласиться на использование адекватной контрацепции (адекватной, как определено PI - может включать воздержание) на протяжении всего исследования и в течение как минимум 30 дней после последней дозы PMD-026.
12. [Мужчины] Пациент должен быть хирургически стерильным или должен согласиться на использование адекватной контрацепции (адекватной, как определено PI - может включать воздержание) на протяжении всего исследования и в течение как минимум 30 дней после последней дозы PMD-026.
13. [Мужчины] Пациент должен согласиться воздерживаться от донорства спермы на протяжении всего исследования и не менее 30 дней после последней дозы PMD-026.
14. [Женщины] Если пациентка способна к деторождению, у пациентки должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность.

Критерий исключения:

1. ≤ 14 дней после предшествующей химиотерапии, биологической или экспериментальной терапии
2. Использование любых лекарств, которые, как известно, приводят к удлинению интервала QT/QTc.
3. Использование любого лекарства, которое является сильным индуктором или субстратом цитохрома P450 3A.
4. Использование любых лекарств, являющихся субстратом BCRP
5. Использование любого лекарства, которое является субстратом MATE2K
6. ≤ 28 дней после предыдущего облучения (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций-89)
7. ≤ 7 дней после облучения ограниченным полем для паллиативного лечения
8. ≤ 28 дней после серьезных хирургических вмешательств
9. ≤ 7 дней после малых хирургических вмешательств (после установки центрального катетера период ожидания не требуется)
10. Метастазы в центральную нервную систему, если не проводится надлежащее лечение и сохраняется неврологическая стабильность в течение ≥ 28 дней.
11. Известная история лептоменингеальных метастазов
12. Неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция(и), требующая системной терапии
13. Беременна или в настоящее время кормит грудью
14. Известный гепатит В или гепатит С
15. Известный ВИЧ-положительный с количеством клеток CD4+ < 350 клеток/мкл
16. Известный ВИЧ-положительный с наличием в анамнезе СПИД-индикаторной оппортунистической инфекции

17. История клинически значимых сердечно-сосудистых нарушений, включая:

    1. Застойная сердечная недостаточность (по классификации NYHA ≥ 3 в течение 6 месяцев после первой дозы PMD-026)
    2. Нестабильная стенокардия
    3. Инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после включения в исследование
    4. Аритмии, требующие продолжительного лечения (допускается контролируемая фибрилляция предсердий)
    5. Интервал QTcF > 460 мс (по формуле Фридериции)
18. Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое, как ожидается, будет значительно влиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение пероральной терапии (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея ≥ 2 степени и синдром мальабсорбции)
19. Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. (пациенты со значениями выше этих уровней должны контролировать свое артериальное давление до начала лечения)
20. Серьезная активная инфекция во время лечения или другое серьезное основное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать протокольное лечение.
21. Другие известные активные виды рака, которые, вероятно, потребуют лечения в следующем году, что повлияет на оценку любых конечных точек исследования.
22. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол